年轻多囊卵巢综合征患者IVF/ICSI-ET后活产影响因素分析

陈晓利，孙博，王宁宁，王世铭，苏迎春

(郑州大学第一附属医院生殖医学中心 河南省生殖与遗传重点实验室，郑州 450052)

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌、代谢性疾病，影响全球6%～10%育龄期妇女[1]。持续存在的内分泌异常可引起月经紊乱、无排卵等并发症，最终导致不孕[2]。目前对有生育要求的PCOS妇女主要采取在生活方式调整、抗雄激素治疗以及纠正胰岛素抵抗基础上的药物促排卵治疗[3-4]。部分PCOS患者仍需借助辅助生殖技术获取妊娠，辅助生殖治疗过程中，是否能获得活产是临床医生及患者最为关注的问题。已有研究探索影响PCOS患者活产率的因素，但如体质量指数(BMI)、子宫内膜厚度等指标是否影响活产仍存争议。本文旨在探讨年轻PCOS女性IVF/ICSI治疗后影响活产的因素。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析2016年6月至2020年6月就诊于我中心、依据鹿特丹标准[5]诊断为PCOS的患者。所有患者促排卵前均常规进行相关体检，研究纳入检查结果正常或经相应处理后结果正常且符合下述条件者。

纳入标准：经鹿特丹标准确诊为PCOS患者；首次IVF/ICSI助孕周期；年龄≤35岁；新鲜周期移植。

排除标准：卵巢手术病史；宫腔解剖结构异常；输卵管积水；染色体异常；女方存在内分泌疾病(高催乳素血症、甲状腺功能异常、糖尿病等)；子宫内膜异位症、腺肌症。

共入组1 276个周期，依据患者在纳入研究周期中是否活产分为活产组(852周期)、未获活产组(424周期)。再依据移植胚胎类型分为囊胚(胚胎培养至第5天，480周期)、卵裂胚(胚胎培养至第3天，796周期)亚组。

二、周期回顾

1.IVF/ICSI治疗前处理：所有入组患者均于月经第3天检测基础激素水平，经宫腔镜检查子宫内膜情况。纠正胰岛素抵抗、高雄激素血症、代谢紊乱，嘱体重异常者控制体重。

2.控制性促排卵/胚胎移植：研究对象均使用超长方案促排卵，具体用法见我中心已发表文献[6]。当最大卵泡超过20 mm且>16 mm卵泡占总数2/3以上时给予HCG扳机，36～37 h后取卵。参照胚胎质量评分标准将正常受精、第3天细胞数为7～9的Ⅰ、Ⅱ级胚胎及第5天≥3BB囊胚评为优质胚胎[7-8]。囊胚移植周期均移植1枚胚胎；卵裂胚移植周期绝大多数移植2枚胚胎(95.23%)。移植后，常规行黄体期支持。

3.子宫内膜厚度测量：子宫内膜厚度是指子宫内膜腔一侧子宫内膜和肌层之间的界面到另一侧内膜和肌层之间的界面间距离[9]。所有纳入研究患者均于胚胎移植日由经验丰富的医师经阴道B超测量子宫内膜厚度和类型。

三、观察指标及判定标准

收集患者一般资料，包括年龄、BMI、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕年限/类型、月经第3天基础激素水平；统计控制性促排卵及胚胎移植相关资料，包括Gn总剂量、Gn天数、获卵数、受精方式、MⅡ卵数、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎数量/类型/质量、活产情况，并计算活产率。

活产定义为孕28周后至少活产1名新生儿；活产率为活产周期数/移植周期数。

四、统计学分析

结 果

一、患者一般资料比较

符合纳入标准共计1 276个周期，其中活产组852周期，未获活产组424周期。

活产组与未获活产组之间年龄、BMI、AMH水平、不孕年限、基础激素水平以及受精方式均无统计学差异(P>0.05)；活产组原发不孕周期比例更高(P<0.05)(表1)。

表1 患者一般资料[(-±s)，n(%)]

二、控制性促排卵/胚胎移植资料比较

活产组与未获活产组间Gn总剂量、获卵数、MⅡ卵数以及移植日内膜厚度、移植胚胎类型/数量均无统计学差异(P>0.05)；与未获活产组相比，活产组的Gn天数更短且优质胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表2)。

表2 患者周期特征[(-±s)，n(%)]

三、活产相关影响因素分析

纳入相关变量经多因素Logistic回归模型检验，结果显示仅胚胎质量影响活产(P<0.05)(表3)。

表3 影响活产相关因素Logistic回归分析

四、移植胚胎类型亚组分析

1.卵裂胚移植：卵裂胚移植共796周期，其中活产组530周期，未获活产组266周期。两组间年龄、BMI、AMH、T以及移植日内膜厚度均无统计学差异(P>0.05)；活产组双胚胎移植周期以及优质胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表4)。为分析活产影响因素，纳入上述变量进行二元Logistic回归分析，经过多因素模型检验，显示移植胚胎数可影响活产率(P<0.05)(表5)。

表4 卵裂胚移植周期基线特征[(-±s)，n(%)]

表5 卵裂胚移植后活产相关影响因素Logistic回归分析

2.囊胚移植：囊胚移植共480周期，均为单囊胚移植。其中活产组322周期，未获活产组158周期。活产组胚胎移植日子宫内膜较厚(P<0.05)；组间年龄、BMI、AMH、胚胎质量以及T水平均无统计学差异(P>0.05)(表6)。采用二元Logistic回归模型分析影响囊胚移植患者活产率的因素。排除相关混杂因素后，移植日内膜厚度可独立影响囊胚移植后活产率(P<0.05)(表7)。

表6 囊胚移植周期基线特征[(-±s)，n(%)]

表7 囊胚移植后活产相关影响因素Logistic回归分析

五、移植日子宫内膜厚度与活产率

图1为不同子宫内膜厚度下各亚组活产率分布情况。囊胚移植亚组活产率随内膜增厚而提高；子宫内膜厚度增长并不提升卵裂胚移植后活产率。

图1 不同移植日子宫内膜厚度下的活产率

讨 论

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌性疾病，通常伴有体内激素以及代谢紊乱。持续性类固醇激素失衡，最终可造成优势卵泡形成以及排卵障碍[2]。对有生育要求的PCOS女性，改善生活方式为一线治疗方案。在此基础上予以促排卵药物治疗，多数患者能成功妊娠。反复药物促排卵失败以及合并输卵管或男性因素不孕的PCOS患者，IVF/ICSI-ET可作为有效的替代治疗方案。IVF/ICSI助孕后产科结局受多种因素影响，目前尚无定论。

年龄是IVF/ICSI-ET后活产率的重要影响因素，女方高龄往往与较差的产科结局相关[10]。本文排除高龄女性，仅纳入≤35岁的PCOS患者，并未发现年龄与活产之间存在联系。

BMI对IVF/ICSI治疗结局的影响一直存在争议。既往研究分析IVF/ICSI后患者活产情况时发现，BMI>30 kg/m2可致PCOS患者活产率明显降低[11]。山惠枝等[12]回顾性分析中国PCOS人群BMI与产科结局关系后提出PCOS人群中BMI与活产率无关。本研究纳入PCOS人群平均BMI为24.50 kg/m2，总体上相对正常。此基础上，采用多因素回归模型控制胚胎质量、女方年龄等混杂因素后，结果提示BMI不影响年龄≤35岁PCOS患者鲜胚移植周期的活产率。

通过胚胎质量评估选择具有发育潜能的胚胎，是IVF/ICSI-ET后成功获取活产的重要保障[13]。本研究中囊胚和卵裂胚移植结局的总体回归模型显示，胚胎质量可影响PCOS患者IVF/ICSI-ET后活产率。移植胚胎类型亚组分析中，囊胚移植周期活产组优质胚胎移植周期比例较高，但因样本量所限差异并无统计学意义；多因素回归模型显示胚胎质量未显著影响到活产率。卵裂胚移植周期活产组优质胚胎周期显著高于未获活产组，单因素回归时胚胎质量可影响卵裂胚移植后活产率。但矫正移植数目后多因素回归模型显示，胚胎质量对卵裂胚移植后活产率并无显著影响。因此，卵裂胚移植时胚胎质量不佳患者，可通过增加移植胚胎数目提升活产率。

子宫内膜容受性是辅助生殖技术成功与否的重要影响因素，经阴道多普勒超声因其无创、分辨率高已成为评价容受性的常用方法[14]。已有研究评估了子宫内膜厚度和IVF/ICSI治疗结局的关系，多数报道指出移植日内膜厚度可影响IVF后妊娠结局[15-17]。但内膜厚度是否与产科结局相关，仍存争议。研究发现子宫内膜表面氧压低于基底层附近的氧压，绒毛间隙的低氧张力是正常胚胎着床和胎儿发育的重要先决条件[18]。因此，子宫内膜增厚可能更利于获得活产。Yuan等[19]通过分析10 787个周期资料后提出子宫内膜厚度可预测活产(OR=1.078；P<0.001)。而后Griesinger等[20]进行的随机对照研究提示，内膜厚度并不影响18～42岁女性IVF后活产率；但同时提出内膜厚度对活产的影响可因女方年龄而改变。本研究纳入≤35岁PCOS患者，矫正胚胎质量等因素后，数据显示子宫内膜厚度可独立影响IVF/ICSI新鲜周期囊胚移植时活产率(OR=1.099；P<0.05)，而随着子宫内膜厚度增长，卵裂胚移植后活产率并无明显提升。经折线图分析后提示，当内膜厚度>12 mm时，囊胚移植亚组活产率更高；当内膜厚度≤12 mm时，卵裂胚移植略显优势。

与既往研究[21]结论类似，我们的研究提示移植日子宫内膜厚度对卵裂胚移植后活产率影响不显著，其潜在机制可能是多方面的。首先，胚胎着床发生在受精后6～7 d，即囊胚移植当天测量子宫内膜的厚度更接近胚胎着床接触厚度[22-23]；其次“胚胎-子宫内膜相互作用”理论表明，胚胎信号可影响着床部位细胞功能并以此促进胚胎种植[24-25]。囊胚进入宫腔与子宫内膜发生相互作用的时间较短，故易受子宫内膜厚度影响。子宫内膜厚度与不同发育阶段胚胎移植后结局的关系尚需更多的证据。

综上所述，≤35岁PCOS患者中，移植日子宫内膜厚度可影响囊胚移植后活产率；移植胚胎数目影响卵裂胚移植后活产率。子宫内膜相对较厚时，囊胚移植后活产率较高；内膜较薄时，卵裂胚移植可能更具优势。因此，建议内膜较厚的PCOS患者移植单囊胚，以在不影响活产的情况下显著降低多胎妊娠风险。增加移植胚胎数目，可一定程度降低劣质卵裂期胚胎对活产率的不利影响。但本文结论由回顾性分析所得，仍需前瞻性研究证实。