以肺部影像学改变为首发表现的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例报告及文献复习

李 倩,苑静怡,周佳奇,赵 敏,王 珂

（吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，吉林 长春 130041）

外周 T细胞淋巴瘤 （peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是指起源于胸腺后成熟T细胞/NK细胞的肿瘤，较为罕见，有高度异质性，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的10%～15%，PTCL由外周T细胞淋巴瘤-非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、间变大细胞淋巴瘤和肠病相关T细胞淋巴瘤等多种亚型组成［1-2］。其中AITL是PTCL的一种常见亚型，具有侵袭性高和预后差的临床特点，占PTCL的15%～20%，占NHL的1%～2%［3］。AITL患者临床表现多样，可出现如肝、脾和淋巴结肿大，B症状（包括发热、盗汗和体质量减轻），结外器官受累及特征性免疫活性异常等，但以肺部影像学改变为首发表现的患者较为少见，国内近10年仅有1例类似报道［4］。本文作者收治1例AITL患者，该患者以肺部影像学改变为首发表现，初诊为双侧肺炎，抗感染治疗后患者肺部改变进行性加重。现结合文献，分析其临床症状、病理特点、治疗手段和误诊原因，进一步提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，66岁，因“发热伴咳嗽咳痰15 d”于2020年11月30日收入吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科。该患者15 d前无明显诱因出现发热，体温最高38.0℃，无畏寒和寒战，自行口服退热药后体温可恢复正常，体温多于午后反复升高。伴咳嗽、咳痰，咳白色粘痰，量少，不易咳出。就诊于当地医院行胸部CT检查提示双肺下叶见多发条片状高密度影，以左下肺为著，纵隔和双侧腋窝淋巴结肿大（图1）。现患者为求进一步诊治特来本科。病程中有乏力，躯干、四肢皮疹，近期体质量无变化。无特殊既往史。

图1 入院时AITL患者胸部CT影像Fig.1 Chest CT images of AITL patients at admission

1.2 查 体体温36.5℃，脉搏101 min－1，呼吸16 min－1，血压110/85 mmHg，一般状态尚可，神志清，躯干、四肢见散在淡红色皮疹，双侧锁骨上淋巴结触及肿大，均质中，无黏连，无压痛。口唇无紫绀，颈软，气管居中，胸廓无畸形，叩诊左下肺浊音，左下肺呼吸音减弱，无其他明显阳性体征，未闻及干湿性啰音。心脏相对浊音界无增大，心率为101 min－1，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。四肢肌力和肌张力正常，病理征（－）。

1.3 诊疗过程入院后患者行纤维支气管镜检查结果显示：气管通畅，未见明确肿物。采用经引导鞘管（guided sheath）支气管内超声技术（endobronchial ultrasound）（EBUS-G）于左肺下叶外基底段探及异常回声，行支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB），并于7号淋巴结行支气管穿刺针吸活检术（transbronchial needle aspiration biopsy，TBNA）。TBLB病理回报送检标本见慢性炎细胞，肺泡间隔增宽，纤维组织中肺泡上皮增生，并见少量纤维素样坏死；TBNA病理回报送检标本见较多红细胞、淋巴细胞、少量腺上皮和中性粒细胞，未见恶性细胞；肺泡灌洗液送检标本内见较多腺上皮、鳞状上皮细胞和噬淋巴细胞，未见恶性细胞；浓缩集菌抗酸菌检测（纤支镜灌洗液）回报未找到抗酸杆菌。痰培养和痰脱落细胞未见异常。同时提检肿瘤标志物结果显示：β2-微球蛋白水平为2.97 mg·L－1，绝经前罗马指数（ROMA index）为17.90%。结合上述检查结果，考虑肺部肿瘤可能性较小，给予莫西沙星抗感染治疗8 d。患者出现四肢多发淡红色斑片，经皮肤科医生会诊，考虑过敏性皮炎，口服氯雷他定和外用糠酸莫米松软膏后逐渐消退。抗感染治疗后患者仍反复低热，发热多见于午后，最高体温为37.7℃，可自行退热。复查胸部CT（2020年12月8日）显示：左肺下叶高密度影范围增大，左肺下叶膨胀不良，双侧胸腔积液（图2）。患者可能存在产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）或头孢菌素酶的耐药菌感染，将抗生素更改为广谱的美罗培南抗菌8 d。行胸腔积液穿刺引流术，胸水常规检查提示：外观黄色；李凡他试验阴性；白细胞总数4.6×103个；单核细胞比值＞多核细胞比值。胸水生化检查提示：总蛋白28.50 g·L－1；葡萄糖7.00 mmol·L－1；腺苷脱氨酶9.52 U·L－1；乳 酸 脱 氢 酶105.00 U·L－1；氯111.90 mmol·L－1。胸水病理检查显示：未见恶性细胞。复查肝功能（2020年12月8日）结果显示：白蛋白28.8 g·L－1。静脉补充人血白蛋白后患者再次出现下肢大片红色皮疹伴轻度水肿，停药、抗过敏治疗后皮疹消散。患者出汗后反复出现四肢和胸背部红色斑片，可自行消退。期间完善发热相关检查：风湿三项、类风湿组合、血管炎组合、抗核抗体谱、免疫球蛋白、补体C3+C4和甲状腺功能九项检查结果均未见明显异常。全身浅表淋巴结超声检查结果显示：双侧颈部、颌下、双侧锁骨上、双腋下和双侧腹股沟淋巴结肿大（最大的淋巴结约为3.2 cm×1.2 cm）。美罗培南抗感染治疗后患者仍有反复午后低热，结合胸水常规生化检查不除外肺结核的可能性，给予三联（异烟肼+利福平+乙胺丁醇）实验性抗结核治疗10 d。同时行骨髓穿刺术和右侧锁骨上淋巴结活组织检查。期间复查胸部CT（2020年12月21日）结果显示：左肺下叶实变（图3）。最终病理结果显示不除外AITL。患者转入吉林大学第一医院血液内科行右颈部淋巴结活组织检查（2021年1月8日），病理诊断：NHL，WHO分类：AITL；免疫组织化学检测结果显示：Ki-67（+20%）、CD2（+）、CD3（－）、CD43（+）、CD5（+）、CD20（灶状+）、Pax-5（灶状+）、CD10（散在+）、Bcl-6（散在+）、CD21（DC+）、CXCL-13（散在+）、PD-1（+）、CD4（+）、CD8（+）和Cranzyme B（－）。

图2 莫西沙星抗感染治疗后AITL患者胸部CT影像Fig.2 Chest CT images of AITL patients after treated with moxifloxacin anti-infection

图3 美罗培南抗感染治疗后AITL患者胸部CT影像Fig.3 Chest CT images of AITL patients after treated with meropenem anti-infection

1.4 诊断和治疗临床确诊为NHL-AITLⅣ期A组，给予CHOPE（环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、依托泊苷和醋酸泼尼松片）方案化疗。

1.5 随 访患者于2020年12月27日出院，出院后采用电话随访，2021年6月患者完成5个周期CHOPE方案化疗，但患者治疗效果较差，一般状态不佳，遂停止化疗，仅行对症支持治疗。

2 讨 论

AITL起源于滤泡辅助性T细胞（follicularhelper T cells，TFH），是PTCL的侵袭性亚型，好发于老年人，男女发病比例均等。AITL患者临床表现复杂多变，无痛性淋巴结肿大、B症状较常见，易伴发皮疹和肝脾肿大［4-5］，部分患者并发自身免疫性疾病［6］。AITL的发病机制尚不明确，多数学者认为［7-8］其与EB病毒感染密切相关，有研究［9］显示：EBV阳性患者有发展为B细胞淋巴瘤的可能，特别是发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

淋巴瘤可累及肺部，临床上以继发性淋巴瘤最为常见，是淋巴瘤肺部浸润所致。对于淋巴瘤的胸部CT表现，回顾性研究［10］显示：淋巴结肿大最为常见，肺实质各种类型的改变，最常见的为磨玻璃样改变，其次是支气管血管束增粗和小叶中心结节，还包括小叶间隔增厚、实变及肺结节等。病理和影像学对照研究［11-12］显示：肺部影像学改变与瘤细胞侵犯肺的途径及肺内病变生长方式相关。

AITL诊断主要依赖组织病理学，典型表现为淋巴结结构部分或完全破坏，副皮质区高内皮小静脉呈分枝状增生，伴滤泡树突状细胞围绕血管不规则增生［13］。免疫组织化学染色在诊断中起重要作用，如CDl0和CXCLl3特异度好，而程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和ICOS的灵敏度较高。随着全基因组测序技术的进步，研究［14-15］显 示：遗 传 调 控 因 子TET 2、IDH 2和DNMT 3A基因突变是AITL的标志之一，Ras同源基因家族成员A（R HOA G17V）的突变也与AITL的发病密切相关［16］。

AITL起病急，病情进展迅速，预后差［17］。目前尚无明确的治疗模式，首选蒽环类药物为主的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗方案，但疗效欠佳，复发率较高。对于复发性和难治性（R/R）AITL，目前主要方法为化疗联合造血干细胞移植［18］。近年来新型抗肿瘤药物也逐渐应用于临床，已在R/R AITL治疗中取得了显著成果。如新型的苯甲酰胺组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，在AITL患者倾向于较高的总缓解率和疾病控制率［19］。新型叶酸靶向制剂普拉曲沙可减少肿瘤细胞内叶酸的运送，阻止嘌呤和嘧啶的合成，也可用于R/R PTCL［20］。本妥昔单抗是抗CD30抗体-药物偶联物，能直接作用于淋巴瘤细胞上的CD30靶点诱导细胞凋亡，有研究［21］显示本妥昔单抗联合CHP方案使患者有更好的获益。PD-1和程序性细胞死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L 1）在PTCL有独特表达模式及临床病理意义，是潜在的治疗靶点和生物标志物［22］。

临床上以胸部影像学改变为首发表现的淋巴瘤较为少见，国内近10年内可检索到的以肺部病变为主的AITL病例报告仅1例，该患者以胸腔积液、双肺多发渗出影为首发临床表现，亦缺乏特异性。现结合本例特点分析病例误诊原因：淋巴瘤患者肺部表现特异性较差，常见症状如咳嗽、发热和呼吸困难等［24］。该患者以发热、咳嗽和咳痰为主要症状，有肺部影像学改变及纵隔淋巴结肿大表现，肺部疾病指向性明显，初诊考虑肺炎可能性大，待除外肺恶性病变。经TBLB、TBNA和胸水脱落细胞检测，该病病理结果均不支持肺恶性病变。先后给予莫西沙星、美罗培南和实验性抗结核治疗后，患者发热症状稍有缓解，但肺部影像学改变却进行性加重。虽然临床医师最初较难考虑到此病，但当抗感染效果不佳时应早期积极寻找病因，不应仅局限于呼吸系统疾病；临床医生诊疗思路局限，只重视专科系统症状而忽略其他症状，如患者四肢及躯干皮疹初诊为过敏性皮炎，对症处理后好转，后多次复发，且皮疹面积不断扩大，虽皮疹为AITL常见症状，但未能将皮疹作为本次入院的系统性症状之一而延误病情。因此临床工作中应随时关注患者伴随症状，将其作为疾病的整体；患者全身浅表淋巴结超声提示多处淋巴结肿大，考虑淋巴结体积较小，未能及早建议患者行淋巴结穿刺活检，临床医生应积极寻找病因，早期行淋巴结穿刺活检术，必要时可行淋巴结切除及送病理检查。

综上所述，临床上对于有肺部影像学改变的不明原因发热，且伴有皮疹及淋巴结肿大的患者，如系统抗感染治疗效果不好，应考虑AITL，避免漏诊、误诊和延误患者病情。