贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗晚期直肠癌并发直肠阴道瘘1例报告及文献复习

侯俊杰,米旭光,李晓男,李孝男,杨 影,江显卓,周 颖,倪志强,金宁一,方艳秋

（1.吉林省人民医院肿瘤综合治疗科，吉林 长春 130021；2.延边大学医学院病理生理学教研室，吉林 延吉 133002；3.军事医学科学院分子病毒学与免疫学实验室，吉林 长春 130122）

直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。直肠癌治疗失败的主要原因是远处转移和局部复发。近年来，随着手术技术的不断发展，直肠癌患者接受合理的术前新辅助化疗和手术切除后即行早期同步放化疗，局部术后复发率有所降低，且生存率有所升高［1-2］。但由于骨盆的特殊解剖特点和手术范围的限制，仍有部分术后复发患者无法再次行手术治疗。不可切除的直肠癌局部复发仍是医学治疗的难题。其中，手术后局部复发引起的直肠阴道瘘是临床上少见且严重的并发症，对女性患者的生活质量影响较大，也对直肠癌的治疗提出了很大的挑战。晚期结直肠癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗可延长患者无疾病进展生存时间（progression-free survival time，PFS），提高疾病控制率［3-5］。瘘管形成和出血是贝伐珠单抗的严重不良反应［6］，也成为贝伐珠单抗临床应用的禁忌证。目前尚未见国内外关于贝伐珠单抗联合化疗有效治疗直肠癌进展引起直肠阴道瘘的病例报道。本文作者报道1例贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案成功治疗晚期直肠癌伴发直肠阴道瘘的病例，旨在为该病的治疗提供临床实践依据。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，64岁，2019年1月21日在吉林省人民医院行经腹直肠癌根治术（Dixon手术），术后病理为中分化直肠腺癌、阴道后壁侵犯及区域淋巴结转移（pT 4bN2M 0，ⅢC期，Dukes C）；免疫组织化学检测结果：MSH 2（+）、MLH 1（+）、PMS2（+）、MSH 6（+）、S-100（－）、BRAFV 600E（－），结果提示错配修复蛋白功能正常（proficiency of mismatch repair，p MMR），即为低频度微卫星不稳定（1owfrequency microsatellite instability，MSI-L）或微卫星稳定（microstaellite stability，MS-S）。该患者发生N-和K-ras基因突变，根据NCCN指南，具有N-和K-ras基因突变的肿瘤患者无法从西妥昔单抗治疗中受益。术后4周，患者准备辅助化疗行全身评估时，盆腔核磁成像（magnetic resonance imaging，MRI）检测结果显示：于水平位和矢状位均见病灶呈等及稍低混杂信号影，与阴道分界不清，局部漏道形成（图1），考虑肿瘤复发所致，未按计划进行术后辅助化疗。2019年6月28日患者因下腹部、腰骶部和会阴部疼痛，伴有阴道排气、排便及排液等症状，日常活动后症状进一步加重，为进一步诊治于吉林省人民医院肿瘤中心就诊。

图1 晚期直肠癌并发直肠阴道瘘患者盆腔MRI影像Fig.1 Pelvic cavity MRI images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginalfistula

1.2 查 体患者入院时体温（temperature，T）38.0℃，心率（heart rate，HR）98 min－1，血压（blood pressure，BP）165/99 mmHg，呼 吸 频 率（respiratory rate，RR）16 min－1，一般状态差，体力状况（physical status，PS）评分2分，慢性病容，贫血貌，口唇及颜面无发绀，皮温高，结膜色淡，浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺听诊阴性，腹部胀满，腹部正中可见1个长约12 cm的手术瘢痕，左侧腹部可见瘘口，周围皮肤红肿且僵硬，下腹部可触及1个边界不清质硬包块，固定不动，肠鸣音活跃。

1.3 影像学检查入院时CT：直肠与骶骨前筋膜间见软组织密度影，考虑直肠癌术后复发；病灶下前缘肠管与阴道腔相同，考虑直肠阴道瘘；双侧臀中肌、髂腰肌和盆壁筋膜弥漫性水肿，双侧髂内血管走行处多发淋巴结肿大。

1.4 阴道内窥镜检查阴道镜检查显示阴道黏膜呈粉红色，阴道后壁有1 cm瘘口，布满脓液，有少量气泡和黄色粪便断续流出，直肠触诊时阴道瘘口黄色粪便增多，镜下诊断为直肠阴道瘘。阴道流出物的细胞学免疫组织化学检测结果显示：肿瘤细胞来源于肠道肿瘤，符合直肠癌细胞诊断特征。充分具备直肠癌局部复发和直肠阴道瘘的证据（图2）。

图2 晚期直肠癌并发直肠阴道瘘患者阴道脱落细胞病理形态表现(免疫组织化学，×400)Fig.2 Pathomorphology of vaginal exfoliated cells of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula (Immunohistochemistry,×400)

1.5 实验室检查血常规：白细胞计数11.04×109L－1，中性粒细胞百分比78.00%，单核细胞计数1.09×109L－1，中性粒细胞计数9.46×109L－1，淋巴细胞计数1.48×109L－1，血小板（platelets，PLT）108×109L－1。肝功能：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）10.00 IU·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶 （aspartate aminotransferase，AST）31.30 IU·L－1，白 蛋 白18.4 g·L－1，胆碱酯酶1 621.00 IU·L－1。肾功能：尿 素 氮2.15 mmol·L－1，肌 酐：81.40μmol·L－1，尿 酸：250.00 mmol·L－1。凝 血 常 规：D-二 聚 体5.50μg·L－1。阴道流出物培养：普通变形杆菌。心肌损伤标志物和真菌D-葡聚糖指标未见明显异常。

1.6 临床诊断和治疗经多学科团队会诊，患者局部复发不适合二次手术和直肠阴道瘘修复术，因此2019年7月6日—2019年9月30日患者接受FOLFOX方案（给予奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）一线姑息性化疗6个周期，治疗期间直肠阴道瘘的症状逐渐加重，表现为阴道内积液量增多，呈洗肉水样。复查腹部CT结果显示：最大肿瘤直径约51 mm，周围及骶前脂肪间隙模糊，可见高密度影。部分肠管及邻近子宫、阴道分界不清，与治疗前比较，肿块增大，病情评估进展。后因经济状况不佳，患者返回居住地医院（梅河口医院）就诊，于2019年10月30日接受二线IP方案（给予伊立替康和雷替曲塞）化疗1个周期，化疗1周后病情进展，出现发热，体温最高39℃，伴有寒战，同时直肠阴道瘘的症状进一步加重，表现为阴道内排出大量具有恶臭气味的脓血样液体和少量腐肉样组织。于2019年11月13日，患者再次到吉林省人民医院就诊，腹部CT复查结果显示：盆腔内可见呈混杂密度肿块影，直肠吻合口处最大直径达127 mm，与阴道分界不清，局部漏道形成，并继发性肾盂、输尿管扩张和积水，CT显示肿瘤进展（图3），疾病临床评估为进展，患者再次经多学科会诊，会诊意见为患者肿瘤进展伴肾盂输尿管积水和菌血症，抗生素治疗同时联合胸腺肽α1治疗可以增加抗感染疗效［7］，联合治疗1周后，患者体温正常，继续给予胸腺肽α1维持治疗，并在化疗前给予贝伐珠单抗，剂量为5 mg·kg－1，在第1个周期内进行静脉输注1.5 h，在第2个周期内进行静脉内输注1 h，在随后的周期内进行30 min内静脉内输注；在化疗第1天伊立替康以180 mg·m－2的剂量静脉输注给药2 h；亚叶酸钙的剂量为200 mg·m－2静脉输注2 h，然后给予5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）400 mg·m－2静 脉 推 注，1 200 mg·m－2连续静脉输注46 h。患 者 于2019年11月21日—2020年1月2日共接受3个疗程的治疗，治疗期间患者耐受性良好，不良事件为骨髓抑制Ⅱ度、胃肠道反应Ⅰ度。第3个化疗周期结束后，直肠阴道瘘症状较治疗前减轻，下腹、腰骶部和会阴部疼痛症状消失。阴道排出物量明显减少，无明显异味，无粪便排出，无阴道排气，无血及腐肉组织排出。于2019年11月13日复查腹部CT结果显示：盆腔中可见呈混杂密度肿块影（图4），与治疗前（图3）比较明显缩小，肿瘤的最大直径减少至约56 mm，与阴道相邻，局部未见漏道形成，且双侧肾积水和输尿管积水减少。疗效评价为疾病部分反应。患者生活质量明显改善，日常活动不受限制。

图3 晚期直肠癌并发直肠阴道瘘患者疾病进展时盆腔CT影像Fig.3 Pelvic cavity CT images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula at disease progression

图4 晚期直肠癌并发直肠阴道瘘患者肿瘤部分缓解后盆腔CT影像Fig.4 Pelvic cavity CT images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula after partial remission

2 讨 论

直肠阴道瘘定义为直肠前壁与阴道后壁之间形成的病理通道，其形成原因复杂，多为术后肿瘤复发所致。术后直肠阴道瘘的发生率为2.9%～9.9%［8-9］，手术修复是治愈直肠阴道瘘的唯一方法，但考虑到患者的全身情况、病因、瘘管位置及大小和时机等因素，大多数患者仍不能通过手术修复治疗，只能带瘘生存。目前，对于直肠癌术后局部复发引起的直肠阴道瘘的治疗，尚无更高水平的指南。

贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受 体的人源化单克隆抗体，其治疗机制是贝伐珠单抗与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，从而起到抗肿瘤作用：一方面，贝伐珠单抗使原有肿瘤血管消退，降低肿瘤微环境中的微血管密度［10］，使血管网络结构正常化［11］，恢复正常供氧，改变肿瘤组织的缺氧环境，从而抑制肿瘤生长［12］；另一方面，其使血管通透性正常化，组织液压力降低，输送到肿瘤中的药物浓度增加，从而改善治疗效 果［13-14］。研 究［15-16］显 示：以 贝 伐 珠 单 抗 联 合 氟尿嘧啶为基础的化疗可显著延长结直肠癌患者的总生存期（overall survival，OS）和PFS，其与伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗联合也可产生显著效果；并在一线治疗失败后，持续使用贝伐珠单抗仍有 机 会 使 患 者 受 益［17-18］；根 据NCCN指 南［19］：FOLFOX/FOLFIRI（+/－贝伐珠单抗）疗法是治疗不可切除转移性直肠癌的一级推荐疗法。但贝伐珠单抗在使用过程中患者经常出现高血压、蛋白尿、胃肠道穿孔、出血和瘘管形成等影响伤口愈合的不良反应［20-21］。因此，关于瘘道发生后是否可继续使用贝伐珠单抗治疗的信息有限。本研究中患者为不可切除的直肠癌术后局部复发患者，不适合直肠阴道瘘修补术治疗。直肠阴道瘘给术后局部复发的抗肿瘤治疗带来诸多限制。在FOLFOX方案治疗失败后，是否可以在FOLFIRI方案中加入贝伐珠单抗进行后线治疗，以提高疗效，值得考虑。相关文献［22-23］报道中，贝伐珠单抗治疗可诱发非结直肠癌患者的直肠阴道瘘。然而，在直肠癌患者形成直肠阴道瘘且并发感染时，采用贝伐珠单抗是否会加重瘘管不愈合从而导致瘘管大量出血目前尚不清楚。在这种情况下，疾病进展迅速，患者出现严重的并发症，包括肾和输尿管积水及肿瘤病灶感染。为尽量减少肿瘤负荷，缓解输尿管压迫症状，控制感染，延缓并发症进展，在综合考虑贝伐珠单抗治疗的利弊后，该患者接受了3个周期贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗方案，同时联合抗感染及胸腺肽α1上调免疫功能治疗，为化疗和靶向治疗提供辅助保障。之后疾病评估为部分缓解（partial remission，PR）。贝伐珠单抗为主的联合治疗方案并未加重直肠阴道瘘，且促进了瘘道愈合，显著提高了患者的生活质量。该患者因直肠阴道瘘不可切除的直肠癌术后复发而受益于贝伐珠单抗联合化疗的二线治疗。

因此，在综合考虑利弊后，积极开展贝伐珠单抗联合免疫和化疗等方案进行针对病因治疗可能是一种可行的方案，其也可能是因肿瘤而发生直肠阴道瘘患者的正确选择，未来需要进一步研究确认其有效性和安全性。