肝素或生理盐水延长外周静脉短导管留置时间的系统评价和Meta分析

王文超 康琼芳 王颖雯 顾 莺 张玉侠 张崇凡

外周静脉短导管(PIVC)，即临床最常使用的外周留置针。本文所指PIVC是经外周静脉置入、长度2～6 cm的输液装置，导管头端位于外周静脉的导管[1]。PIVC主要用于临床短期药物输注，但是由于儿童生长发育阶段的不同导致血管走向不明朗，穿刺技术的差异和是否有效封管等原因，留置PIVC后极易出现相关并发症，如静脉炎、药液渗出、导管堵塞等，最终导致导管的移除，增加患儿再次穿刺的痛苦。目前对于PIVC选用何种封管液仍有争议。2021年发布的《静脉输液护理实践指南》(INS)中对于新生儿或儿童选择哪种溶液(生理盐水或0～10 U·mL-1肝素溶液)进行封管并无明确推荐意见[2]；2021年发布的《儿童静脉输液治疗临床实践循证指南》中认为PIVC肝素较生理盐水封管在使用时间和降低并发症方面有优势(2C～2D)[1]。分别在2005年和2013年发表的关于儿童PIVC封管液选择的2篇系统评价，结论不尽相同[3, 4]。本文在前述已发表的2篇系统评价基础上，系统检索文献，对儿童PIVC封管液的选择再次行系统评价，以期对临床提供指导。

1 方法

1.1 相关定义

1.1.1 PIVC留置时间 PIVC置管至导管移除时间。

1.1.2 PIVC相关并发症[1]①静脉炎：穿刺部位的红、肿、热、痛，沿静脉走向出现硬肿，穿刺点可能有脓性分泌物；②药物外渗：药物从留置导管内流出至皮下组织或从穿刺点中渗出；③导管堵塞：持续或间断地无法从导管中进行药液推注或回抽血液。

1.1.3 肝素诱导血小板减少(HIT)[5]应用肝素类药物过程中出现、由抗体介导的不良反应，临床上以PLT计数降低为主要表现，可导致静、动脉血栓形成，严重者死亡。

1.2 PICOS的构建 P：住院需留置PIVC进行静脉输液治疗的新生儿至青少年人群；I：使用不同浓度的肝素溶液(0.1～10 U·mL-1)间断或持续进行封管；C：使用0.9%生理盐水间断或持续进行封管；O：主要结局指标(PIVC留置时间，PIVC相关并发症)，次要结局指标(出血，HIT)；S：RCT。

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索数据库 英文数据库：Web of Science, Embase,Ovid-Medline, Cochrane Library临床对照试验资料库；中文数据库：中国生物医学文献服务系统(SinoMed)。

1.3.2 检索起止时间和语种 鉴于本文选题在2005年和2013已发表2篇系统评价/Meta分析，故本文检索时间为2014年4月1日至2021年11月23日。语种为中、英文。

1.3.3 英文检索式 以Ovid-Medline 为例：

#1 peripheral intravenous catheter * Peripheral indwelling needle *PIVC*intravenous indwelling needle*IV catheter

#2 Heparin*sodium chloride*normal saline*heparin sodium*flushing *locking

#3 child* children*pediatric* paediatrics* infant* newborn* baby* youth* toddler* adolescent* teen* boy* girl * preschool* pre-school*young adult

#4 dwell time*retention time* complication*phlebitis*infiltration*occlusion

#5 (#1 and #2 and #3 and #4) including limited related terms

#6 limit to English language

#7 limit to human

1.3.4 中文检索式 (“新生儿” OR “儿童” OR “儿科” OR “患儿” OR “学龄期” OR “幼儿” OR “婴儿” OR “青少年”)AND(“外周静脉短导管” OR “外周静脉留置针” OR “留置针” OR “套管针”)AND(“生理盐水” OR “肝素” OR “冲管” OR “封管”)AND(“留置时间” OR “静脉炎” OR “导管堵塞” OR “渗出” OR “外周静脉导管相关性并发症”)

1.3.5 其他文献来源 进入本文Meta分析文献的参考文献，或数据库提示高度相关的文献，且符合本文文献纳入标准的文献。

1.4 文献筛选 由王文超和康琼芳完成。用Endnote查重后，阅读题目和摘要初筛、阅读全文二筛，排除：①与本文PICOS不符的文献；②不能提取本文主要结局指标数据的文献；③文献中包含成人与儿童数据，无法提取儿童数据。

1.5 资料提取 由王文超完成，张崇凡审核。资料提取的内容包含：发表时间、国家、研究中心类型、研究场所、研究对象基本特征、主要和次要结局指标、干预组措施、对照组措施、不良反应等。

1.6 文献偏倚风险评价 由王文超和王颖雯完成。RCT采用ROB 2.0进行偏倚风险评价。

1.7 GRADE证据评价 RCT起始为高质量证据。各证据分别从局限性、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚5个方面行降级因素分析，分为无(不降级)、严重(降1级)、非常严重(降2级)和极严重(降3级)。从效应量大、剂量-效应关系和残余混杂降低效应值3个方面考虑证据质量的升级。升级和降级判断由王文超和张崇凡共同讨论完成。

1.8 统计学方法 采用REVMAN 5.3软件对提取数据进行Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，I2≤50%表示不同研究间异质性小，采用固定效应模型；I2>50%表示不同研究间存在异质性，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 中英文数据库和其他文献来源共1 778篇，根据本文筛选标准，4篇RCT文献纳入本文分析。结合2005年和2013年已发表的2篇系统评价中纳入的文献(去重后17篇)，共21篇RCT文献最终进入本文Meta分析(图1)。

2.2 文献特征 表1示，21篇文献中，发达国家和地区18篇(美国11篇、加拿大2篇、英国、德国、荷兰、中国香港和以色列各1篇)，发展中国家印度3篇；2000年以前发表13篇(61.9%), ～2010年发表4篇，～2020年发表4篇；新生儿12篇(54.5%)，儿童4篇，新生儿+儿童人群5篇；试验组肝素剂量以10 U·mL-110篇(47.6%)，1、2和100 U·mL-1各2篇，5和0.5 U·mL-1各1篇，2篇为将不同剂量肝素(0.1、0.25、0.5和1 U·mL-1)加入全肠外营养液(TPN)中，2篇文献未提及肝素剂量；对照组均为同等量的生理盐水；封管时间分别为q3h、q4h、q6h、q8h和用药前后。

表1 纳入文献的一般特征

续表1 1998[23]美国RCT儿童PICU/NICU24G1,2NS 1 mL+肝素10 U·mL-1NS 1 mL无1997[24]美国RCT新生儿NICU24G1,2NS 0.6 mL+肝素10 U·mL-1,q4hNS 0.6 mL,q4h无1992[25]美国RCT新生儿NICU24G1,2NS(剂量不详)+肝素0.5 U·mL-1NS(剂量不详)无2008[26]印度RCT1 d至12岁儿科22G,24G1,2NS 1 mL+肝素100 U·mL-1,NS 1 mL无

2.3 文献质量评价 表2显示，21篇文献均采用ROB 2.0行偏倚风险评价。3篇为低风险，8篇中风险，10篇高风险。

表2 21篇文献ROB2.0偏倚风险评价

2.4 发表偏倚 图2漏斗图集中在顶部，但不对称，可能存在其他原因导致而非发表偏倚；图3漏斗图基本对称，右下角有缺失，可能存在阴性结果未发表的可能。

2.5 主要结局指标Meta分析

2.5.1 PIVC的留置时间 图4显示，基于21篇文献的汇总，I2=91%，随机效应模型。肝素溶液冲封管(n=2 020),生理盐水冲封管(n=2 092)，PIVC留置时间延长8.62 h(95%CI:2.98～14.26)，差异有统计学意义；12篇新生儿人群的文献汇总(I2=95%)，其中文献[6,12,22,25]异质性大，去除后再行Meta分析,结果显示(图5)，8篇新生儿人群的文献汇总(I2=56%，随机效应模型)，PIVC留置时间延长6.04 h(95%CI:4.17～7.91)，差异有统计学意义。图4显示，5篇新生儿+儿童人群文献汇总(I2=20%，随机效应模型)，PIVC留置时间延长6.22 h(95%CI:2.72～9.73)，差异有统计学意义； 3篇儿童人群文献汇总(I2=27%，固定效应模型)，PIVC留置时间延长6.94 h(95%CI:-1.27 ～15.15)差异无统计学意义。

2.5.2 PIVC并发症发生率 图6显示，基于18篇文献的汇总(I2=19.5%，固定效应模型)。肝素较生理盐水冲封管，并发症的发生率降低17%(RR=0.83,95%CI:0.71～0.97)，差异有统计学意义; 9篇新生儿文献的汇总(I2=0%，固定效应模型)，并发症的发生率降低25%(RR=0.75,95%CI:0.62～0.91)，差异有统计学意义；4篇儿童人群的文献汇总(I2=19%，固定效应模型)和5篇新生儿+儿童人群文献汇总(I2=43%，固定效应模型)并发症的发生率降低差异无统计学意义。

2.6 次要结局指标

2.6.1 出血 肝素溶液较生理盐水封管，新生儿人群(3篇文献[6-8]汇总，I2=0%，固定效应模型)肝素导致出血的发生率差异有统计学意义，RR=0.56(95%CI：0.22～1.42)。文献[7]排除了是由于输注肝素导致的出血，文献[6]和[8]为输注肝素导致颅内出血。

2.6.2 HIT 2篇文献[8,9]报道了肝素和生理盐水组HIT的发生率(无数据)，差异无统计学意义。

2.7 GRADE证据评价 表3显示，21篇文献虽为RCT但局限性降2～3级，不一致性均降2级，体现在肝素封管剂量和间隔时间，留置时间文献存在发表偏倚降1级。均无升级，均为极低质量。

表3 不同封管液在PIVC中应用的效果比较证据概要表

3 讨论

PIVC是临床上最常应用的静脉通路之一。目前临床对于PIVC的封管液有一次性0.9%生理盐水的便携式封管液产品，可以极大降低临床护理人员的工作量，减少护理人员的工作时间，但PIVC的冲封管溶液也是临床上一直争论的话题。

2005年的系统评价[3]认为新生儿人群肝素较生理盐水不能延长PIVC的使用时间，2013年的系统评价[4]则认为使用可以明显延长PIVC的使用时间并且可以降低并发症的发生率。以上截然不同的结论可能与纳入的文献数量、研究对象、肝素输注的方式(间歇输注vs持续输注)等有关。本研究是在2篇系统评价文献的基础上去重整合17篇文献，再重新检索补充了4篇新文献，21篇文献汇总显示肝素较生理盐水封管PIVC留置时间有优势[8.62 h(95%CI:2.98～14.26)]，鉴于有4篇文献存在发表偏倚，去除4篇异质较大的文献后再行Meta分析，新生儿人群(8篇文献)、新生儿和儿童人群 (5篇文献)和17篇文献汇总后，PIVC留置时间延长分别为6.04 h(95%CI:4.17～7.91)、6.32 h(95%CI:3.52～9.13)和6.16 h(95%CI:4.64～7.68)，差异有统计学意义，异质性变小，置信区间缩窄，结论更稳健。虽然去除异质性较大的4篇新生儿文献，但新生儿人群仍然存在中等异质性(I2=56%)，考虑与肝素封管剂量、形式和时间间隔有关，结合21篇文献汇总并发症发生率降低了17%(95%CI:0.71～0.9)，其中新生儿人群并发症的发生率降低25%(95%CI:0.62～0.91)，不影响对新生儿人群用肝素封管PIVC留置时间延长6 h的信心。但对于新生儿以外的儿童人群肝素较生理盐水封管PIVC留置时间延长作用不明显。

2篇文献报道了使用肝素封管后导致颅内出血，与生理盐水相比差异无统计学意义，但仍需引起临床高度注意。2篇文献报道了HIT的发生情况，虽肝素与生理盐水相比差异无统计学意义，但对于有肝素禁忌证的患儿在使用肝素时仍需检测相应临床指标。

本文不足与局限性：①纳入的文献研究年代久远，2000年以前发表的文献占61.9%，近年来对于PIVC封管液选择的研究较少[27,28]；②18篇文献来自发达国家和地区，可能影响结论外推性，国内PIVC的使用率为83.2%～94.4%，临床对于PIVC的需求仍处于较高水平，但国内研究报道不多；③文献总体质量极低，影响对本文结论的信心。