幼年特发性关节炎合并葡萄膜炎15例病例系列报告

王新宁 周志轩 苏改秀 杨 宙 李胜男 康 闽 侯 俊 迟 颖 张 丹 李建国

幼年特发性关节炎(JIA) 是儿童时期最常见的风湿性疾病，也是儿童致残的主要疾病之一，发生于16岁以下儿童，以慢性关节炎为特征，可累及全身多系统[1]。葡萄膜炎为JIA最常见的关节外表现，多表现为慢性葡萄膜炎，少有眼痛、畏光、流泪等症状，隐匿发作，常于眼科检查时发现，治疗不及时可致视力严重受损，甚至失明[2,3]。目前对JIA相关葡萄膜炎的报道甚少，本文回顾性分析首都儿科研究所附属儿童医院(我院)近年来收治的JIA合并葡萄膜炎患儿的临床特征及转归，以提高临床对此病的认识和关注。

1 方法

1.1 纳入标准 我院2018年3月至2020年5月收治的JIA合并葡萄膜炎、年龄<18岁的连续病例。

1.2 诊疗常规 JIA诊断参照2001年国际风湿病学会联盟(ILAR)分类标准，分型和治疗参照2011年美国风湿病协会关于JIA的治疗建议[4]。JIA葡萄膜炎诊疗常规参照《美国风湿病/关节炎基金会青少年特发性关节炎葡萄膜炎筛查、监测和治疗指南》[5]。

我院JIA患儿在初次就诊时均请眼科医师会诊，根据视力、眼底、眼压及裂隙灯等眼科检查确定是否合并葡萄膜炎，初诊时无葡萄膜炎者，每3个月进行1次眼科检查[5]。葡萄膜炎的临床表现及并发症包括：视力下降、眼红、眼痛、畏光、角膜带状变性、虹膜后粘连、继发性白内障、继发性青光眼、视神经炎、前房积脓等。葡萄膜炎的治疗包括局部用药(散瞳剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗生素)和全身用药(生物制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂)。确诊合并葡萄膜炎者定期随访。

1.3 资料截取 起病年龄、性别；起病情况；JIA分型及治疗；眼部表现和并发症情况，视力，角膜后壁沉积物、丁达尔现象；实验室检查，包括血WBC计数、CRP、ESR、ANA、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、HLA-B27等(均取诊断葡萄膜炎时最近的1次检测值)，治疗及结局。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间我院共收治278例JIA患儿，合并葡萄膜炎15例(5.4%)。表1显示，15例中，男4例、女11例；JIA起病年龄均<8岁，其中12例起病年龄≤6岁；少关节型13例(86.7%)，多关节型1例，附着点炎症相关性1例；2例以视物不清起病，13例(86.7%)以关节炎起病。

15例类风湿因子均阴性，ANA阳性14例，血WBC轻度升高 5例，CRP升高5例，ESR增快4例，抗环瓜氨酸抗体阳性3例，HLA-B27阳性2例。

2.2 眼部表现 表1显示，12例初诊时即发现眼部病变，3例于病程1～2.5年时发现眼部病变；15例均为前葡萄膜炎；8例为双眼病变(例1病初为单眼病变，4年后进展为双眼病变)，7例为单眼病变；7例出现视力下降；5例无并发症；12例可见角膜后壁沉积物，5例可见丁达尔现象。

2.3 治疗及转归

2.3.1 全身用药 12例应用生物制剂治疗。10例病初应用英夫利昔单抗(6 mg·kg-1，例11因经济原因3 mg·kg-1)，第0、2、6周各1次，后每隔8周1次，其中3例后期改为阿达木单抗(例12因英夫利昔单抗过敏，例5和14因眼部病变较前加重)。例13应用阿达木单抗(每次20 mg，每2周1次)。例1病初应用依那西普，后因效果欠佳更换为英夫利昔单抗。

抗风湿药物：3例应用来氟米特，13例应用甲氨蝶呤，例6应用柳氮磺胺吡啶和吗替麦考酚酯。

3例口服糖皮质激素，其中例2病初联合应用甲氨蝶呤，例3和5因局部应用糖皮质激素效果不佳由眼科医生建议改为口服。

2.3.2 局部用药 13例局部应用糖皮质激素(醋酸泼尼松滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液)，11例应用散瞳剂(复方托比卡胺)，11例应用非甾体抗炎药(普拉洛芬、双氯芬酸钠滴眼液)，3例应用抗生素治疗(左氧氟沙星滴眼液，妥布霉素地塞米松滴眼液)。

2.4 随访 截止2021年5月随访14～41个月。15例治疗后关节症状均有不同程度好转。眼部病变：7例恢复正常，1例好转，5例较前无明显变化，2例迁延反复。7例治疗后葡萄膜炎恢复正常的患儿，CRP均正常，治疗前无并发症(5例)或仅合并轻度并发症(膜局部浑浊或白斑，2例)，3例行视力检查者均正常，提示这些患儿炎症反应较轻，治疗时间均较短(1～4周)。7例经过治疗后葡萄膜炎无变化或反复的患儿(例1～4、6、9、11)病程均>2年，且局部糖皮质激素不易减停。

3 讨论

JIA合并的葡萄膜炎占儿童葡萄膜炎的15%～67%[6,7]。根据受累部位，葡萄膜炎可分为前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎，JIA合并葡萄膜炎为主要发生于前葡萄膜(虹膜睫状体)的非肉芽肿性慢性炎症性疾病，系由机体对视网膜自身抗原的免疫耐受功能丧失所致[8]，如得不到及时规范治疗，易合并多种眼部并发症，导致严重视力损伤甚至致盲，亟需引起儿童风湿科及眼科医生的关注。

既往报道，JIA患儿中5.6%～22.4%并发葡萄膜炎，在少关节型JIA患儿中为10%～30%[9,10]。 本文报道的15例JIA合并葡萄膜炎患儿，占同期JIA患儿的5.4%(15/278), 其中继发于少关节型JIA患儿13例。Saurenmann等[11]发现，无论何种JIA亚型，确诊时年龄≤6岁、ANA阳性、女孩发生葡萄膜炎的风险更高。JIA伴葡萄膜炎患儿中ANA阳性率约为40%，少关节型JIA伴葡萄膜炎的女孩中ANA阳性率为63%～100%[1,12]。本文15例合并葡萄膜炎的JIA患儿中女孩11例(73%)，13例(86.7%)少关节型JIA患儿ANA均为阳性，15例均为8岁前起病，12例(80%)于6岁前发病，与文献报道一致。

Paroli等[13]报道，JIA相关葡萄膜炎中约80%为双侧病变。本文双侧病变患儿占比(8例，53.3%)低于文献报道，可能一方面与样本量小有关，另一方面与纳入患儿的病程尚短有关。急性葡萄膜炎通常临床表现明显，典型症状包括眼痛、眼红、畏光、视力变化和头痛。JIA患儿中，慢性前葡萄膜炎更常见，可以完全无症状[14]。加之，JIA发病年龄越小，发生葡萄膜炎的风险越高，葡萄膜炎症状越隐匿，患儿多难以表述视觉、视力变化。本文中13例患儿无眼部症状，均为眼科检查时发现病变；3例病初无眼部受累的JIA患儿均为2岁内起病，1例在初治6个月时复查眼科发现病变。由此可见， JIA患儿定期行视觉和眼底检查对早期发现和治疗眼部病变至关重要，尤其是对于病初无眼部症状的患儿及停药患儿，特别是有葡萄膜炎高危因素者。德国儿童葡萄膜炎研究学组[15]建议根据发病年龄、病程、JIA亚型等进行不同时间间隔的定期眼科检查。

Angeles-Han等[16]的研究显示，JIA相关葡萄膜炎发病时间越长，并发症发生率越高，常见并发症包括角膜带状变性、虹膜后粘连、白内障、继发性青光眼、低眼压和黄斑水肿等。本文10例患儿出现眼部并发症，包括虹膜粘连、继发性白内障、继发性青光眼、前房积脓、角膜带状变性、角膜点状浑浊，其临床特点为发病年龄小、病史较长，2例发病年龄<2.5岁，9例病程>2年，积极治疗后仍出现了不同程度眼科并发症，葡萄膜炎治疗效果均不理想，且局部糖皮质激素减停困难，易迁延反复，提示病程越长，越容易出现并发症，且难达到理想治疗效果。本文15例中4例发现葡萄膜炎同期炎性指标CRP和ESR轻度升高，余患儿均正常。提示JIA患儿葡萄膜炎与疾病活动度可能不完全平行。

本文12例患儿随访时间11～41个月，关节症状及影像学均好转，7例眼部病变恢复正常。有学者[17]建议，1种TNF单抗治疗无效时可换为另1种单抗，推荐顺序为阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗。本文3例应用英夫利昔单抗的患儿后期改为阿达木单抗，他们在应用英夫利昔单抗治疗后关节症状均好转，但1例因英夫利昔单抗过敏、2例因眼部病变加重而更换为阿达木单抗，后复查眼部病变较前好转。由此可见，部分患儿关节病变明显好转情况下，葡萄膜炎仍有进展，提示眼部病变与关节症状并不完全平行。