RHOBTB2基因突变致癫性脑病1例病例报告并文献复习

向秋莲 郭 虎 高修成 何 燕 卢孝鹏

1 病例资料

患儿系G1P1，孕40周顺产，出生时体重3.6 kg，身长51 cm，头围33 cm，生后无哭声，经人工呼吸刺激后出现，否认窒息抢救史。否认新生儿期黄疸病史。3月龄抬头，6月龄后生长发育里程碑落后，不会坐、翻身、爬、走，言语仅限于发声或偶发单字。6岁时诊断双侧髋关节脱位，未干预。否认脑部感染性疾病病史，否认头部外伤史。父母体健，非近亲婚配，否认遗传代谢性疾病病史。

入院查体：生命体征正常。体重35 kg，身高140 cm，神志清，智力障碍，逗笑偶及，可及眼对眼交流，查体不配合；言语仅限于发声或偶发“妈”、“奶”、“爷”音；竖头不稳，不能坐、翻身、爬、走，全身皮肤黏膜未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大；小头畸形外观，头围50 cm，口角无歪斜，两侧鼻唇沟对称，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，眼球各方向运动正常；颈软，心、肺、腹查体无异常；双侧上肢肌力5级，双下肢肌力3级，四肢姿势僵直、肌张力高、活动少，右上肢偶及“拿麦克风”样异常上抬姿势，双下肢内收、内旋，双手、双足挛缩，双足位置异常；双侧膝反射、跟腱反射引出，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性，布氏征、克氏征阴性。

辅助检查：血常规、尿常规、粪常规、血生化、甲状腺功能、脑脊液常规、X线胸片、心电图、染色体核型、尿有机酸分析及血氨基酸、肉碱和琥珀酰丙酮检查均未见异常。视频脑电图、双髋关节X线片、头颅MR历次检查情况见图1，MR影像学表现见图2；3月龄颅脑CT平扫未见异常，10月龄双侧侧脑室稍饱满。

基因检测：经我院医学伦理委员会批准(伦理审批号：202108077-1)及家长知情同意后，抽取患儿及其父母外周血各2 mL行全外显子组测序，并行Sanger检测及验证。发现患儿RHOBTB2基因c.717G>C (p.Trp239 Cys) 错义突变，经家系验证为新发杂合突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南[1,2]对变异进行分析：①新发变异(PS2)，②该变异在参考人群基因数据库中没有报道(PM2)，③该变异所在区域是蛋白质重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守(PP3)，④计算机辅助分析预测该变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大(PP3)，综上分析，判定RHOBTB2基因c.717G>C (p.Trp239 Cys) 变异为致病变异。

2 文献复习

表1 26例RHOBTB2基因突变相关癫发作病例的基因型、临床表型和预后

表1 26例RHOBTB2基因突变相关癫发作病例的基因型、临床表型和预后

编号性别/年龄突变位点EP发作SEIDMDDEE或DEEP治疗及转归1男/11岁9月(本文) c.717G>C(p.Trp239Cys)3月有重度有有难治性癫2男/ 9岁[6]c.717G>C (p.Trp239Cys)4.5岁有重度有有难治性癫3女/8岁4月[3]c.1448G>A(p.Arg483His)2月无重度有有CBZ有效,4岁后无发作4男/3岁6月[3]c.1448G>A(p.Arg483His)4 d无重度有有CBZ有效5女/8岁[3]c.1448G>A(p.Arg483His)6月有重度有有难治性癫6女/11岁[3] c.1448G>A(p.Arg483His)10周有重度无有难治性癫7女/7岁[7]c.1448G>A(p.Arg483His)3周有重度有有难治性癫8女/3岁[5]c.1448G>A(p.Arg483His)6月(FS)无重度有DE无9女/14岁[3]c.1532G>A(p.Arg511Gln)4周有重度有有PN有效(2次/年发作)10女/17岁[3]c.1532G>A(p.Arg511Gln)4月无重度有有CBZ有效11男/20岁[7]c.1532G>A(p.Arg511Gln)3月有重度有有PHT有效12女/9岁[4]c.1532G>A(p.Arg511Gln)3月有重度有有VPA有效,1岁后无发作13男/8岁[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)8月(FS)无重度有DE无14男/2岁[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)5月有中-重度有有VPA有效,1岁后无发作15男/37岁[6]c.1532G>A(p.Arg511Gln)1.5岁无重度有有CBZ有效16男/14岁[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3月有重度有有CBZ有效,5岁后无发作17女/5岁[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3月有重度有有有(1岁无发作)18女/3岁[6]c.1531C>T(p.Arg511Trp)11周有重度有有有(2岁无发作)19男/7岁[3]c.1531C>T(p.Arg511Trp)4月无重度有有LEV有效20男/3岁[3]c.1531C>T(p.Arg511Trp)3岁有中度有有LEV有效21男/20岁[6]c.1531C>G(p.Arg511Gly)无无重度有DE无(仅3岁时电发作) 22女/60岁[6]c.1519C>T(p.Arg507Cys)1岁无中度有有TPM有效(1次/周发作) 23女/9岁[7]c.1519C>T(p.Arg507Cys)1岁3月有中度有有难治性癫24女/6岁[9]c.A1528G(p.Asn510Asp)6～9月不详重度不详有不详25男/1岁11月[3]c.A1528G(p.Asn510Asp)9月(SE)SE重度有有LEV有效(>9月无发作)26女/11岁6月[3]c.1421C>G (p.Ala474Gly)5.5月(FS)无重度无DE无(无癫)

注 EP：癫；SE：癫持续状态；ID：智力障碍；MD：运动障碍；DEE：发育和癫性脑病；DE：发育性脑病；FS：发热性惊厥；CBZ：卡马西平；PN：吡哆醇；PHT：苯妥英钠；VPA：丙戊酸；LEV：左乙拉西坦；TPM：托吡酯

3 讨论