急性ST段抬高型心肌梗死患者再灌注后心肌内出血的研究进展

刘丽芳 彭瑜 张钲

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院心脏中心 甘肃省心血管疾病重点实验室，甘肃 兰州 730000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠状动脉粥样硬化斑块急性破裂或侵蚀，血小板激活形成血栓堵塞血管，引起心肌缺血和坏死[1]；再灌注治疗是其首要治疗方法，但心肌缺血一段时间后再灌注会导致缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)，如心肌内出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)是最新发现的一种IRI。严重心肌缺血引起微血管损伤，血管内皮完整性丧失，再灌注后瘀滞的红细胞外渗到心肌间质即为IMH，与STEMI患者预后不良独立相关。有研究[2-3]发现，STEMI患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后IMH的发生率为35%～40%，Amier等[4]研究中IMH的发生率为54%。

1 危险因素

1.1 IRI时间

小鼠IRI模型中发现缺血时间>90 min后再灌注会产生轻度IMH[5]；心肌梗死症状发作后4～6 h接受PCI的STEMI患者，IMH的发生率呈增高趋势[6]；门球时间(患者从进入医院大门至首次球囊扩张的时间)延长的STEMI患者更容易发生IMH[7]。

1.2 梗死特点和临床特征

前壁梗死与IMH的发生和严重程度独立相关，前壁梗死多涉及左主干和左前降支的闭塞，造成较大的梗死面积和严重的心肌损伤，IMH患者术后6 h的肌钙蛋白T和C反应蛋白的水平更高，表明心肌细胞损伤和坏死程度更重；低密度脂蛋白胆固醇水平升高也是IMH的预测因素，提示严重的动脉粥样硬化病变[4，8]。

Ma等[6]研究发现，微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的大小、梗死面积、PCI前TIMI血流分级0级是IMH的可靠预测因素，此外高脂血症、吸烟状况和血小板与淋巴细胞的比率都与IMH密切相关。Maek等[9]发现，与无IMH患者相比，IMH患者的罪犯血管完全闭塞和血管近端病变的发生率更高，梗死面积更大，肌钙蛋白I峰值更高；IMH患者的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶显著高于无IMH的患者，当血清肌酸激酶为2 460 U/L时是识别IMH的最佳临界值，其敏感度为86%，特异度为100%；当肌酸激酶同工酶为231 U/L时，识别IMH的敏感度为79%，特异度为100%，这可作为是否心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)评估的依据[10]。姜子超等[11]发现，糖尿病病史、入院时血糖和心率升高、血红蛋白下降值、肌酸激酶同工酶峰值也是IMH的独立危险因素。既往研究[12]发现，入院血糖水平>8.5 mmol/L是预测IMH的最佳临界值，敏感度为73%，特异度为72%，可能是STEMI患者应激性血糖浓度增高，导致内皮功能障碍，降低了心肌预适应，增强了氧化应激，并释放促炎细胞因子，激活凝血，增加了无复流的发生。Carrick等[13]研究发现，IMH与男性、PCI前TIMI血流分级≤1级、Killip分级>Ⅱ级和炎症标志物(单核细胞峰值计数和中性粒细胞峰值计数)相关，还发现IMH的患者ST段抬高消退较少，此外入院Q波也与IMH独立相关[14]。Tiller等[15]研究发现，白介素(interleukin，IL)-6是IMH发生的独立预测因子，IL-6水平升高的患者年龄更大，更易患糖尿病，更常出现前壁梗死和左前降支病变，高敏C反应蛋白、白细胞和高敏心肌肌钙蛋白T水平更高，并且IL-6与心肌梗死透壁性增加显著相关。罗一纯等[16]在老年STEMI患者中发现，肾功能不全是IMH的独立危险因素，可能与抗栓药物排泄减少在体内蓄积增加出血风险有关；三支病变也是IMH的危险因素，三支病变时心脏供血急剧下降，心肌细胞和冠状动脉微血管受到严重且广泛的损害，更易发生IMH。Symons等[17]研究发现，吸烟和IMH之间存在显著的相关性，与非吸烟者相比，吸烟者IMH的发生率更高，吸烟会增加内皮细胞的氧化应激，导致一氧化氮生物利用度降低，内皮功能障碍，有利于IMH的发生。

1.3 围手术期因素

Amier等[4]研究发现，额外使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与较高的IMH发生率相关，可能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对血小板聚集的有效抑制有关[9]，更积极的抗血栓治疗可能会诱发IMH。此外，Ferré-Vallverdú等[18]研究发现IMH可能与血栓切除术独立相关，还可能与血栓碎片脱落导致微血管栓塞有关。

2 病理机制

2.1 血管内皮细胞

再灌注后内皮细胞的结构和功能发生改变，钙离子稳态失衡，细胞内钙离子浓度增加，内皮细胞收缩，细胞间隙形成；黏附分子表达促进白细胞和血小板的聚集和黏附，堵塞管腔；释放的细胞因子，激活Src蛋白激酶，并使血管内皮细胞生长因子受体2和血管内皮钙粘蛋白复合物解离，损害细胞连接的稳定性；NLRP3炎性小体激活诱发细胞死亡；内皮细胞和细胞坏死碎片促进炎症反应，血管通透性进一步增加，血管内皮完整性破坏[19]，瘀滞于血管的红细胞外渗到心肌间质导致IMH。

2.2 血管周细胞和糖萼

冠状动脉微循环中有大量周细胞，参与心脏稳态的调节，如血管的生成和通透性、血流调节、营养物质输送和凝血过程等[20]。在小鼠IRI模型中[21]，周细胞通过神经营养因子受体p75导致内皮功能障碍，当人类发生心肌梗死时，心肌组织中神经生长因子前体表达上调，靶向激活周细胞表面的神经营养因子受体p75，导致周细胞结构改变、血管覆盖减少和细胞突起缩短，破坏内皮细胞和周细胞的相互作用，引起血管通透性增加，促进IMH的发生；并且周细胞在缺氧和交感神经兴奋时会促进毛细血管收缩，减少微血管血流量，导致“无复流”[22]。糖萼是覆盖内皮细胞和周细胞的基质结构，对IRI很敏感，它的脱落会促进心肌水肿和白细胞与血小板的黏附[19]，导致微血管损伤，使IMH更容易发生。

3 病理改变对预后的影响

3.1 铁沉积和炎症反应

IMH及其降解产物会引起心肌铁沉积，慢性铁沉积诱导大量巨噬细胞浸润[23]，导致炎症反应持续激活，IMH铁沉积区的T2值持续升高，提示持续存在的炎症反应[24]，与不良左心室重塑(left ventricular remodeling，LVR)和主要心血管不良事件独立相关[25]。Nair等[5]发现，在IMH小鼠中，肿瘤坏死因子-α、IL-1β和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)表达增加，MMP-9是心肌梗死后LVR的关键诱因，通过调节炎性蛋白周转以及间接作用于负责心肌伤口愈合的白细胞和成纤维细胞，导致LVR。IMH患者中IL-6、纤维蛋白原、中性粒细胞计数和C反应蛋白水平显著升高[26]。IL-6是一种多效性细胞因子，在急性反应期间具有保护心脏的作用，但IL-6长期持续升高会诱导心肌适应性不良肥大和收缩功能降低，导致LVR和左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低以及心力衰竭；C反应蛋白水平升高是左心室收缩功能障碍和心力衰竭风险增加的不良指标[8]，中性粒细胞的过度聚集也与不良LVR和死亡率有关。Carberry等[27]研究发现，59%的IMH患者存在持续性的铁沉积，这与左心室舒张末期容积增加以及LVEF降低密切相关，可导致STEMI患者全因死亡或心力衰竭的可能性增加4倍，主要心血管不良事件的可能性增加3倍。此外，IMH还会影响心内膜下的环向心肌纤维及纵向心肌纤维，纵向应变减弱可能是预测梗死后心肌节段功能和LVR的理想指标[8]。铁沉积引起的长期炎症反应会损害胶原沉积和瘢痕形成，影响心肌的抗拉强度和可扩张性，与无IMH患者比较，IMH患者的左心室舒张末期容积增加、左心室收缩末期容积增加和LVEF降低，并且这些患者的初始危险区域、梗死面积和MVO更重，心肌挽救较少，IMH与心血管死亡或出院后首次心力衰竭住院独立相关[13]。Garg等[28]还发现，在IMH的患者中，二尖瓣环平面收缩偏移(mitral annular plane systolic excursion，MAPSE)显著低于无IMH的患者，MAPSE是超声心动图上确定的纵向功能参数，与左心室收缩功能相关，MAPSE<8 mm与再住院和死亡率增加3倍有关。此外，IMH炎症反应引起“二次水肿”及血肿可压迫和诱发血管痉挛，加剧微血管损害，外渗的红细胞释放的具有细胞毒性的血红素，导致梗死进一步扩大和心功能恶化[29]。最新研究[8]发现，IMH患者更容易出现心包积液和室壁瘤，心包积液是因为局部微血管通透性增加导致，而室壁瘤与梗死区室壁扩张和变薄相关，如不及时干预将进展为心力衰竭甚至死亡。慢性铁沉积对心脏的电活动具有不利影响，IMH导致的铁沉积最终会演变为梗死后室性心律失常的底物，增加患者的死亡率[30]。IMH患者碎裂QRS波持续时间显著延长，可能与梗死后发生严重室性心律失常风险相关[31]。

3.2 氧化应激和铁死亡

IMH患者中非转铁蛋白结合铁水平升高，诱导活性氧产生，增加脂质过氧化，引起氧化应激，改变心肌细胞的电活动和收缩特性，影响心脏兴奋-收缩耦联，导致心脏的收缩和舒张功能障碍[32]，导致心力衰竭的发生。铁沉积还能诱导铁死亡，铁死亡是以铁依赖的脂质过氧化为特征的非程序性细胞死亡，导致心肌细胞死亡，心功能恶化。

4 诊断方法

4.1 CMR

CMR是目前检测IMH最佳的方法，传统T2WI上IMH表现为高信号水肿区内的低信号区，T2WI检测IMH时易受水肿的影响；T2*WI受水肿影响小，检测IMH优于T2WI；晚期钆增强在评价微血管损伤中速度快和重复性好，但其不适用于急性肾损伤和终末期肾衰竭患者，尤其是透析患者[33]。T1 map、T2 map和T2*map是量化IMH的新方法，T1 map和T2 map检测IMH不受非共振伪影影响，优于传统CMR技术[34]，但容易受磁场强度、序列类型、成像平面和心率的影响。T2*map是目前诊断IMH的最敏感序列，可量化铁沉积，有很高的预后价值[33]。3D-T1-MRI是一种半自动图像处理技术，可精确地量化IMH的体积和采集覆盖整个左心室的图像，克服了二维成像覆盖受限的问题且不耗时[10]。最近Rossello等[35]提出R2 prime(R2’)MRI比R2*和T2*map能更精确地检测IMH，但需更多研究验证。还有心脏弥散张量成像对水分子的随机运动敏感，可测量心肌内水分子平均扩散率和各向异性分数，IMH区的各向异性分数显著升高，平均扩散率显著降低，可能与铁沉积引起的磁性不均匀性相关，心脏弥散张量成像在检测IMH与铁沉积方面具有很大的临床价值[36]。 CMR具有无创和无辐射的优点，但其噪音大，检查时间长，价格昂贵。安装过起搏器，体内有金属和幽闭恐惧症的患者不适用。

4.2 二维斑点追踪超声心动图

超声心动图中周向应变诊断IMH的敏感度为78%，IMH可显著降低周向应变[37]；此外，MAPSE可预测IMH的存在，当MAPSE的截断值为10.6 mm时，检测MVO和IMH的敏感度分别为89%和92%，特异度分别为72%和74%[38]。虽然超声心动图在检测IMH的准确度方面不如CMR，但其价格较便宜，并且可进行床旁操作，适用于CMR禁忌以及无法下地的患者。

4.3 侵入性检查

冠状动脉血流储备是指冠状动脉处于最大扩张状态下，冠状动脉血流量与基础状态下冠状动脉血流量的比值，当比值<2时，检测MVO的敏感度为79%，检测IMH的敏感度为80%，但二者的特异度为34%。微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)是判断MVO的重要指标之一，最近被证明是IMH的独立预测因子，当IMR>40 U时更容易发生MVO和IMH，但IMR的测量既费时又费力。零流压和冠状动脉楔压也是微血管功能的测量方法，是更敏感的微血管功能指标。零流压是冠状动脉内血流停止时的冠状动脉远端压力，而冠状动脉楔压是在血管成形术过程中，当充气的球囊阻塞冠状动脉时，在狭窄远端记录的压力，是零流压的实用替代方法。它们都主要取决于水肿和IMH对体外微循环的压迫程度。与CMR相比，冠状动脉楔压可在PCI前测量，可为新的治疗方法提供指导[39]，但该测量方法为侵入性检查，可能仅适用于PCI操作期间。

4.4 心电图

入院Q波是STEMI患者微血管损伤早期风险评估的有效和简单的临床工具[14]，QRS波群末端畸变以及ST段回落缓慢也与IMH密切相关[40]。心电图操作简便，价格低廉，普遍适用，有助于筛查微血管损伤负荷高的患者，可能为早期危险分层提供临床潜力。

5 IMH的防治

5.1 优化再灌注策略

IMH的关键在于预防，尽早PCI以缩短缺血时间是避免IMH发生的关键。缺血预处理通过诱导短暂缺血和再灌注可保护急性心肌IRI后冠状动脉内皮功能；缺血后处理可缩小梗死面积，限制MVO，改善冠状动脉血流量和血管扩张功能[19]。治疗性低温以及缺血期间使用非侵入性ThermoSuit系统进行亚低温治疗，可缩小梗死面积，防止冠状动脉无复流，但再灌注时亚低温治疗的疗效有待验证[19]。

5.2 药物治疗

保护血管内皮细胞是预防IMH的重要靶点，再灌注时给予血管生成素样蛋白4可靶向内皮细胞缝隙连接处的血管内皮细胞钙粘连蛋白，保护IRI后冠状动脉内皮细胞的完整性，缩少梗死面积，减轻心肌水肿，预防MVO和IMH[19]。环孢菌素A可抑制线粒体通透性转换孔的开放，保护心肌线粒体的完整性，减少心肌细胞凋亡和心肌梗死面积，对心肌IRI具有明显的保护作用[41]。周细胞和糖萼在预防IMH中也至关重要，腺苷是周细胞松弛剂，在再灌注前静脉注射腺苷可减轻周细胞部位毛细血管的收缩，将毛细血管阻塞从40%减少到30%，显著改善微血管灌注[42]，抑制糖萼降解可减轻水肿，降低白细胞和血小板的黏附，减轻炎症和组织缺氧[19]。MMP-9会破坏血管基底膜，导致血管内容物外渗，使用MMP-9抑制剂可降低出血风险[43]。铁沉积可诱导炎症反应和铁死亡，铁螯合剂可促进IMH早期消退和减轻铁沉积，降低铁诱导的氧化应激，减轻不良重构[44]。再灌注前静脉注射组织色素可抑制铁死亡，保护心肌细胞[45]。APT102是一种可溶性的人重组胞外核苷二磷酸水解酶，能水解细胞外核苷酸，减弱促血栓形成和促炎作用，明显减轻微血管的损伤，缩小IMH和MVO[46]。P选择素抑制剂，如盐藻糖胶可阻止白细胞与内皮细胞捆绑，减少它们向血管壁的迁移、促炎细胞因子的表达和IRI[47]。秋水仙碱是一种抗炎药，通过作用于巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞，抑制炎症介质的产生和促进抗炎介质的产生。P2Y12受体抑制剂可有效地抑制血小板，缩小梗死面积，预防IRI。替格瑞洛可升高心肌腺苷水平，改善冠状动脉血流，减少炎症和纤维化，改善LVR。在STEMI患者行PCI前，提前静脉给予坎格雷洛可能与MVO的发生风险降低相关[47]，正在进行的PITRI研究[48]将继续验证这一结论。此外，达格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，研究发现，急性IRI时给予达格列净可缩小心肌梗死面积，增加左心室功能以及减少心律失常而发挥心脏保护作用，可能通过减轻心脏能量代谢功能障碍、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症和凋亡的能力来实现[49]。静脉注射美托洛尔的STEMI患者整体周向应变得到了更好的保留，表明早期静脉注射美托洛尔具有长期的心脏保护作用[50]。尽管以上治疗靶点在动物模型中得到了明显获益，但在转化为临床应用时疗效令人失望，未来需更多的临床研究加以验证。

6 总结与展望

随着介入技术和网络区域胸痛中心救治的发展和建设，STEMI患者的死亡率已显著下降，然而IRI的发生增加了STEMI患者再住院的风险。目前关于IRI的最佳治疗策略仍不清楚，因此如何恢复微血管灌注、保护毛细血管的完整性、预防IMH以及寻找治疗微血管损伤的新靶点，是未来值得继续挑战的问题。