非阻塞性冠状动脉疾病的冠状动脉微循环功能障碍治疗新进展

于筱斋 高艳香 郭紫玉 陈西霞 叶子翔 郑金刚

(1.中国医学科学院 北京协和医学院研究生院 中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院心脏科，北京 100029；3.北京大学医学部 中日友好临床医学院，北京 100029)

冠状动脉微循环是冠状动脉的主要阻力血管和心肌代谢场所。当冠状动脉微循环结构和/或功能发生异常时，冠状动脉微血管阻力异常，导致不能以冠状动脉病变解释的心肌灌注受损，将其称为冠状动脉微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMVD)[1]。CMVD是多种心血管疾病的发病机制之一，比如，PROMIS-HFpEF试验对106例射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)的住院患者进行研究，发现91%的HFpEF患者合并冠状动脉疾病和/或CMVD，在合并有非阻塞性冠状动脉疾病(non-obstructive coronary artery disease，NOCAD)的HFpEF患者中，超过80%的患者合并CMVD[2]。大量证据证明合并CMVD的患者预后不佳。AlBadri等[3]针对NHLBI-WISE中登记的有缺血体征和症状的女性患者的研究发现，冠状动脉血流量每降低10%，其全因死亡率增加12%，主要不良心血管事件发生率增加11%。然而，由于缺乏大型随机试验的证据，CMVD的治疗迄今为止一直是经验性的[4]。近年来，针对NOCAD的CMVD的研究逐渐增多，发现一些药物具有潜在的治疗意义。现就其传统治疗和新兴疗法进行综述。

1 传统治疗

1.1 管理潜在的心血管疾病危险因素

大多数NOCAD合并CMVD的患者存在内皮功能障碍，心血管疾病危险因素已被证明会导致内皮功能障碍，因此积极管理相应心血管疾病危险因素至关重要[2]。有研究[5]发现，戒烟、控制体重、降压、治疗糖尿病和出现相关代谢异常，以及血脂管理、健康饮食、定期锻炼和健康的睡眠模式等对其存在益处。Ahmad等[6]研究发现，NOCAD合并CMVD患者血清同型半胱氨酸水平显著升高(>9μmol/L)，是CMVD的独立预测分子，因此降低血清同型半胱氨酸水平对CMVD可能有益。

1.2 抗血小板和降脂治疗

1.3 抗缺血和心绞痛治疗

1.3.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过降低心率和心肌收缩力来减少心肌耗氧量，减弱交感神经兴奋性，进而改善缺血，对冠状动脉微血管性疾病有显著的获益。有研究[4]发现第三代β受体阻滞剂在既往心血管获益的基础上还具有血管舒张功能。另外，有研究[12]表明，奈比洛尔改善了NOCAD合并高血压患者的左心室充盈压和CFR(2.20±0.20 vs 2.07±0.20，P<0.003)，其诱导的心肌一氧化氮合酶表达增强，不仅可舒张冠状动脉血管，还和冠状动脉微血管功能的改善有关。因此欧洲心脏病学会指南[9]建议CMVD患者在无β受体阻滞剂的禁忌证时，将其作为一线治疗。

1.3.2 钙通道阻滞剂

1.3.3 硝酸盐类药物

硝酸盐类药物可直接扩张人体冠状动脉，使心肌供血增加，还可改善内皮功能障碍，增加侧支血流等，从而减低心肌耗氧量[4]。然而，有研究[14]发现，舌下含服短效硝酸盐并不能改善MVA患者的运动负荷试验结果。Wu等[15]研究表明，MVA患者口服长效硝酸盐(5-单硝酸异山梨酯)后，虽然心绞痛症状有所改善，但患者因严重头痛、症状性低血压以及心房颤动等副作用所致停药率为45%，运动负荷试验中ST段改变未发现显著差异，重要的是冠状动脉微血管功能并未得到改善。因此，目前并不推荐硝酸盐类药物作为CMVD的一线用药。

1.3.4 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

有研究[1]发现血管紧张素Ⅱ参与了冠状动脉微血管结构和功能的调节，并增强了交感神经系统对冠状动脉微血管张力的影响。因此，普遍认为，抑制肾素-血管紧张素系统以及阻断血管紧张素Ⅱ的强效收缩血管作用，对冠状动脉微循环有益。有研究[16]证明，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可改善高血压患者的冠状动脉微血管功能，甚至使其恢复正常。一项针对CMVD患者的研究[17]显示，13例心肌缺血伴NOCAD且CFR<2.5的胸痛妇女经喹那普利治疗16周后心绞痛症状和CFR均有显著改善。因此，对于伴有高血压的CMVD患者，指南推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂[9]，可改善其微血管重构及内皮功能。

1.3.5 尼可地尔

尼可地尔是一种ATP敏感的钾通道开放剂，在抗心绞痛作用上具有双重血管扩张机制，一方面通过开放血管平滑肌和线粒体的mito-KATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张；另一方面通过刺激血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶起到硝酸盐类的作用，扩张静脉及心外膜冠状动脉[18]。在一项随机对照试验中，MVA患者口服尼可地尔2周后，心绞痛症状和运动平板试验结果得到显著改善[19]，提示尼可地尔可能对CMVD患者的冠状动脉微血管有直接的血管舒张作用。目前，随着对尼可地尔维持线粒体稳态作用机制的进一步研究，尼可地尔在未来MVA临床治疗上可能会得到更广泛的应用。

1.3.6 雷诺嗪

雷诺嗪是一种晚期钠通道阻滞剂，可在不影响血压和心率的基础上减少心肌细胞内的钙离子超载，从而改善心肌灌注和心室舒张功能，降低心肌耗氧量[4]。有研究[20]表明，雷诺嗪可改善CMVD患者(n=9)的心绞痛症状和生活质量，且微血管阻力指数较前降低(37.25±16.27 vs 19.48±5.69，P=0.02)。然而，另一项随机对照试验[21]发现，雷诺嗪未明显改善CMVD患者(n=67)的症状或心肌灌注储备。针对这一不同，WISE一项辅助研究结果也许可解释原因：对CFR严重降低(<2.5)的CMVD女性患者进行侵入性评估，口服雷诺嗪后，心肌灌注和心绞痛频率得到显著改善[22]，这提示雷诺嗪也许对严重冠状动脉微血管功能障碍的患者疗效显著，而对于CFR轻微受损的CMVD患者疗效有限。总体而言，要验证雷诺嗪对治疗CMVD的有效性，还需针对不同病因和不同程度的CMVD患者展开更大规模和更持久的研究。

1.3.7 伊伐布雷定

伊伐布雷定是一种选择特异性窦房结起搏电流阻滞剂，可在不影响血压的情况下单纯减慢心率，通过延长心脏舒张期充盈时间，减少心肌耗氧量，增加冠状动脉血流灌注[1]。Villano等[23]的研究显示，伊伐布雷定虽然改善了CMVD患者的心绞痛症状，对冠状动脉微血管功能却并无改善。有专家认为这可能是由于伊伐布雷定主要是通过降低心率发挥抗心绞痛作用。但一项前瞻性、随机和双盲试验[24]结果显示，在心率减慢相同程度下，伊伐布雷定对稳定性冠心病患者充血时CFR的改善程度大于比索洛尔(伊伐布雷定组：3.52±0.64 vs 2.67±0.55，P<0.001；比索洛尔组：3.35±0.70 vs 2.72±0.55，P<0.001)。这意味着伊伐布雷定对于冠状动脉微血管功能的改善可能并不单纯依赖降低心率而起作用，未来还需设计更好的试验来验证伊伐布雷定对冠状动脉微循环的作用机制。

2 新型治疗

2.1 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂阻断肾脏近端小管中的SGLT-2，通过增加尿糖和尿钠的排泄，减少心脏炎症和纤维化，改善心肌收缩力，对心血管起保护作用[1]。大量研究证实，SGLT-2抑制剂可降低射血分数降低性心力衰竭患者心血管病死亡和因心力衰竭住院风险[25]，其中恩格列净对HFpEF也有相同的效果[26]。有研究[27]发现大部分HFpEF患者存在CMVD，一项动物实验表明，恩格列净治疗非动脉粥样硬化性糖尿病早期小鼠10周后可显著改善其CFR(3.72±1.11 vs 2.33±0.78，P<0.05)。EMPA-REG OUTCOME研究[28]证实，恩格列净可使合并心血管疾病的2型糖尿病患者的主要终点事件降低14%，其中心源性死亡占38%，因心力衰竭住院占35%，全因死亡占32%。这意味着SGLT-2抑制剂可能会在治疗心力衰竭的同时改善冠状动脉微循环障碍，为患者的远期预后提供帮助。

2.2 内皮素A受体拮抗剂

内皮素-1是一种高效的冠状动脉内源性血管收缩因子，内皮素-1激活内皮素A(endothelin type A，ETA)受体，促使外周和冠状动脉血管收缩[4]。在一项为期6个月的随机对照试验[29]中，长期服用慢性ETA受体拮抗剂阿特拉森坦使CMVD患者的冠状动脉血流量增加22.2%。此外一项研究[30]证明，口服选择性ETA受体拮抗剂齐博坦可逆转CMVD患者因内皮素-1诱导的血管收缩。这些发现表明，CMVD患者中内皮素-1水平升高会导致局部心肌灌注减少，而这种减少可通过ETA受体拮抗剂来改善。因此，长期口服ETA受体拮抗剂可能是CMVD患者改善冠状动脉微血管障碍的一种新策略。

2.3 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的酶类，其中PDE-5在血管平滑肌细胞中特异性高度表达，而抑制PDE-5可使环磷酸鸟苷增多，从而促进血管平滑肌松弛。除此之外，PDE抑制剂还具有抗血小板和抗炎的作用[1]。一项研究[31]证明，严重冠状动脉微循环障碍(CFR<2.5)的女性患者口服PDE-5抑制剂(西地那非)，45 min后重新测量CFR，发现其得以迅速改善(2.7±0.6 vs 2.1±0.2，P=0.006)。今后，尚需进行随机试验来验证长效PDE-5抑制剂是否能维持这些急性效应，这可能为治疗CMVD患者提供合理的策略。

2.4 Rho激酶抑制剂

Rho激酶是小分子鸟苷三磷酸结合蛋白RhoA的重要下游效应子，RhoA/Rho激酶通路在细胞收缩、运动、增殖和凋亡等多种功能中发挥重要作用，其过度激活可诱导氧化应激，促进心血管疾病的发展[4]。法舒地尔是一种特异性的Rho激酶抑制剂，研究发现冠状动脉内注射法舒地尔可缓解CMVD患者的微血管痉挛性心绞痛[32]。总体而言，对于冠状动脉微血管痉挛性心绞痛患者，当存在CCB类药物的禁忌时，使用Rho激酶抑制剂可能会成为其新的选择。

2.5 其他

随着对CMVD研究的逐渐增多，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂以及过饱和氧疗法等可能成为潜在的治疗CMVD的方法。而目前一些器械治疗方法，如经皮神经电刺激疗法和增强型体外反搏可能对CMVD有效，但临床上尚缺乏有力的证据。

3 总结与展望

NOCAD合并CMVD的患者目前缺乏有效的治疗手段，影响了患者的生活质量和长期预后。尽早治疗CMVD可缓解心血管疾病的进展，减少心血管不良事件的发生，因此迫切需要在今后研究中进一步探索有效的治疗方法，从而改善CMVD患者的临床症状和远期生存。