CASR 基因新发变异致新生儿重症甲状旁腺功能亢进症1 例报告

王盈灿 谭金童 陈 妍 黄 琦 夏红萍

上海交通大学医学院附属新华医院1.新生儿科，2.耳鼻喉颈外科（上海 200092）

新生儿重症甲状旁腺功能亢进症（neonatal severe hyperparathyroidism,NSHPT;OMIM 239200）是一种罕见的内分泌功能异常疾病，通常在生后数天即出现严重的高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨质疏松和尿钙排泄减少。患者除了生长发育不良，还可出现肌张力减退、呼吸窘迫、骨折和便秘等，如不及时治疗，可能危及生命[1]。NSHPT 最常见的病因是钙敏感受体（calcium-sensing receptor,CaSR）基因变异。CaSR能识别细胞外钙离子浓度的波动，以维持和调节细胞内钙离子稳态[2-3]。CASR基因变异常常为失活性变异，可引起CaSR对细胞外钙的敏感性降低，刺激甲状旁腺细胞增殖，增加甲状旁腺激素合成与分泌，从而增加骨吸收及减少肾脏钙离子排泄，最终导致高钙血症[4-5]。目前国内外本病相关报道很少。现就1例NSHPT患儿的临床及CASR基因变异进行分析，探讨本病的临床特征、遗传学检测、治疗和转归。

1 临床资料

患儿，女，14 天，因吸吮无力、精神反应差10天于2019 年11 月27 日入院。G2 P2，胎龄40+5周，顺产，Apgar评分9～10分，出生体质量3.15 kg。母亲孕期无殊。父母体健，非近亲婚配；姐姐3 岁，体健；无家族遗传性、代谢性疾病史。患儿生后母乳喂养，生后4 天出现皮肤黄染加重，吸吮无力、精神反应差，生后5 天就诊于当地医院，实验室检查发现血钙6.21 mmol/L；PTH 79.89 pmol/L；总胆红素316.8 μmol/L。予以呋塞米利尿、生理盐水静滴等治疗，患儿黄疸消退，但血钙无明显下降，精神反应差、吸吮无力、肌张力低下进行性加重，拟“甲状旁腺功能亢进”转至我院。入院体格检查：体温37.8 ℃，呼吸43次/min，心率146次/min，血压70/40 mmHg，身长48 cm，体质量2.81 kg，头围33.5 cm。神志清楚，精神反应差，哭声弱。心律齐，心音有力，未及杂音。双肺呼吸音稍粗，未及啰音。腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢肌张力低下，握持反射未引出，拥抱反射不完全，觅食反射、吸吮反射可引出。时间轴见表1。

表1 患儿诊治时间轴

入院实验室及影像学检查：血常规白细胞计数15.47×109/L，血红蛋白105 g/L，血小板414×109/L；血气分析：pH 值 7.2，pCO256.7 mmHg，BE-5.5 mmol/L，乳酸1.3 mmol/L；血钙5.58 mmol/L，离子钙4.22 mmol/L，血磷1.0 mmol/L，血镁1.02 mmol/L，白蛋白34.8 g/L，碱性磷酸酶228 μ/L，NT-proBNP 4 062 pg/mL，CK 20 μ/L，CK-MB 1.4 ng/mL，肌钙蛋白0.034 ng/mL，PTH 69.39 pmol/L，降钙素20.8 pg/mL，总25-羟维生素D 57.53 nmol/L，尿钙1.3 mmoL/24 小时，甲状腺功能、ACTH、C-肽、PRL、FSH、LH、hGH、胰岛素均正常。心电图显示ST段改变。甲状腺及腹部超声、甲状旁腺核素显影、头颅+颈部+胸部+腹部平扫增强CT均正常。头颅MRI 示蛛网膜下腔少许出血。四肢长骨片：双侧股骨远端骨密度稍降低。振幅脑电图：基本连续性正常电压，伴有不连续性正常电压及少许低电压；示中度异常。病理（左侧甲状旁腺及同侧甲状腺组织）：甲状腺组织滤泡轻度扩大，甲状旁腺组织增生。患儿父母及姐姐的血钙、PTH均正常。

为明确诊断，经医院伦理审查通过及患儿监护人知情同意后，采集患儿及其父母外周血，应用全外显子组高通量测序检测技术行基因检测，采用康旭基因研发的变异位点检测系统和变异位点注释解读系统对数据进行分析。结果显示：患儿CASR基因存在c.888C>A (p.Ser296Arg)和c.1576G>T(p.Glu526Ter)复合杂合变异（图1），均为错义变异；其父携带c.888 C>A 杂合变异，其母携带c.1576 G>T杂合变异。c.888C>A和c.1576G>T均为未报道过的新变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南判断c.888C>A临床意义不明，c.1576G>T为疑似致病性变异[6]。

图1 患儿及父母基因测序图

患儿入院后经生理盐水静滴，利尿剂（呋塞米、螺内酯）口服，鲑降钙素3 IU/kg q12h皮下注射（生后14～21天、26～54天）及唑来磷酸0.025 mg/kg静脉滴注（生后15、30、37、44天）治疗，吸吮力、反应及肌张力有好转，血钙水平曾在使用第1剂唑来磷酸后快速下降至正常范围上限（用药后5天），但之后血钙又逐渐升高，再反复多次使用唑来磷酸，血钙下降不明显，而PTH始终未见明显改变。见图2。患儿生后54天接受左侧甲状旁腺切除术，术后血钙和PTH有所下降，但仍偏高，但患儿生命体征平稳，病情好转，生后64天出院，出院后呋塞米、螺内酯继续口服。

图2 血钙、PTH 变化曲线

电话随访，出院后1 月余家长自行停止一切药物治疗，未定期监测血钙及PTH，未接受正规康复治疗，不愿行另一侧甲状旁腺切除术。17 月龄身高70 cm（＜P3），体质量7.5 kg（＜P3），头围46 cm（P50），肌张力偏低，可独坐，不能扶站，不会叫爸爸妈妈。

2 讨论

NSHPT是一种罕见的危及生命的疾病，为常染色体隐性遗传疾病，通常是由CASR基因的纯合性失活性变异所致，但也有来自父母双方的不同变异造成的复合杂合子[7-9]。CASR基因变异形式多样，临床表型轻重不一，目前已发现的CASR基因变异位点有200多个，变异类型多数为错义变异。其中超过25个与NSHPT相关，40%以上为无义或移码变异[10]。本例患儿检出CASR基因c.888C>A (p.Ser296Arg)和c.1576G>T (p.Glu526Ter)复合杂合变异，均为错义变异，均为未报道过的新发变异，未在正常人数据库中检出，考虑为疑似致病性变异，丰富了CASR基因变异谱。

NSHPT 可累及骨骼、神经、消化、心血管等多器官系统，特点是重度高钙血症和甲状旁腺功能亢进，临床表现缺乏特异性，尤其要注意与原发性甲状旁腺功能亢进症很少见的一种情况—甲状旁腺危象相鉴别[11]。本例患儿实验室检查提示低尿钙、重度高钙血症和甲状旁腺功能亢进，影像学检查未见异常病变，结合病理及基因检测结果，支持NSHPT的诊断。

对于重度高钙血症，需要紧急治疗，包括补液纠正脱水、双膦酸盐促进钙排泄及降钙素降低血钙等。然而，这些通常不能有效控制病情。对于新生儿，甲状旁腺全切除术虽然在技术上有难度，但目前仍是首选治疗手段，术前双膦酸盐或拟钙剂治疗可能有助于稳定病情[12-14]。本例患儿经生理盐水、利尿剂、降钙素及唑来膦酸等药物治疗，血钙水平下降不理想，其中首剂唑来膦酸降钙效果显著，但1周左右血钙又回升，再反复多次应用唑来膦酸效果不佳，这与既往文献报道一致[15]。为了保留部分甲状旁腺功能以减少低钙血症的风险，本例患儿选择了一侧甲状旁腺切除术术后显示效果不佳，但家长拒绝再次手术切除另一侧甲状旁腺。

西那卡塞是一种拟钙剂，能激活CaSR，从而减少PTH 分泌，有效地降低血清钙浓度，可能对多种形式的甲状旁腺功能亢进症有效，可延迟甚至避免甲状旁腺切除术[16]。近年来，已有应用西那卡塞治疗NSHPT的报道[17-20]，其中Alexandra等[17]报告1例CASR基因c.206 G>A 纯合变异导致的NSHPT，对西那卡塞治疗有反应。另有报道，同样为CASR基因c.206 G>A 纯合变异患儿，但对西那卡塞治疗没有反应，这可能与给药年龄、血钙及PTH 水平等不同有关[15]。因目前国内尚无西那卡塞，本例患儿未曾予以该药治疗。

NSHPT是一种严重的难治的罕见病，主要表现为严重的高钙血症和甲状旁腺功能亢进，常伴生长发育迟缓，本病治疗成功与否可能与CASR基因变异的类型有关，甲状旁腺全切除术是首选治疗手段。双膦酸盐和西那卡塞对部分患儿可能有效，可以考虑作为手术的一种替代治疗方案或用于术前及手术失败后稳定病情。