容量保证机械通气在呼吸窘迫综合征早产儿中应用

刘文强 王 军 叶黎离 杨倩倩 徐 艳

徐州医科大学附属医院新生儿科（江苏徐州 221002）

尽管新生儿救治技术已得到巨大改善，但对于早产儿、危重新生儿来说，机械通气仍然是非常重要的救治手段。早产儿机械通气的主要适应征是新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）和肺发育极度不成熟。由于肺组织发育不成熟，极容易受到损伤而导致后期慢性肺疾病的出现，如支气管发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等。机械通气是引起严重BPD的主要原因之一，将导致患儿长期遭受其并发症的困扰，如喘息、感染、心肺功能损害等[1]。容量控制通气因其具有减少容积伤的潜在优势，越来越受到重视，目前研究最多、使用最广的目标容量通气是容量保证（volume guarantee，VG）通气。在VG模式下，呼吸机可以根据肺部顺应性、气道阻力、患儿自主呼吸等自动调节吸气末峰压（peak inspiratory pressure，PIP）来稳定潮气量。VG可与同步间歇正压通气（synchronized intermittent positive pressure，SIPPV）、同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）、压力支持通气（pressure support ventilation，PSV），甚至高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）[2-3]等模式联合使用，很好地将压力控制（pressure control，PC）与容量控制的优点相结合。尽管VG模式从理论上来讲具有较大优势，尤其对于早产儿而言，但目前国内仍缺乏相关的临床资料，报道较少，故本研究采用前瞻性临床随机对照研究比较VG 与PC 两种机械通气模式在RDS 早产儿中的应用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性选择2017 年3 月至2021 年4 月在徐州医科大学附属医院新生儿重症监护室（NICU）收治的RDS 早产儿作为研究对象。纳入标准：患儿均符合第9 版《儿科学》[4]RDS 诊断标准，且同时具备以下两项条件，①胎龄<32 周或/和出生体质量<1 500g；②出生后72小时内进行气管插管呼吸机辅助通气。排除标准：①严重先天畸形；②严重先天性心脏病；③新生儿早发败血症；④胎粪吸入综合征；⑤围生期重度窒息；⑥先天性代谢性疾病；⑦气管导管漏气>30%；⑧治疗过程中切换为高频振荡机械通气；⑨拔管失败需再次插管上机；⑩中途放弃治疗。

将92 例RDS 早产儿按简单随机法分为VG 组和PC 组，每组46 例。VG 组最终纳入分析的36 例，排除10 例，分别为先天畸形1 例，早发败血症2 例，中间切换为高频振荡机械通气1 例，气管导管漏气>30% 3例，拔管失败需再次插管上机2例，中途放弃治疗1例。PC组最终符合纳入分析的43例，排除3例，分别为早发败血症1例，中间切换为高频振荡机械通气1例，中途放弃治疗1例。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集孕妇产前情况包括胎膜早破、产前激素使用、分娩方式、妊娠期高血压及羊水Ⅲ度污染，RDS 早产儿一般临床资料包括胎龄、出生体质量、性别、肺表面活性剂（PS）应用、小于胎龄儿比例、1 分钟和5 分钟Apgar 评分、NRDS分度、入院新生儿急性生理学评分围产期补充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ）及插管前氧合指数（OI）。

1.2.2 相关诊断标准 BPD 的诊断及分度参考经典的2001美国国家儿童和人类发展研究所（NICHD）制定的标准[5]，本研究中仅统计中重度BPD的发生率。早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）的诊断标准参考2014年中华医学会眼科学分会制定的“中国早产儿视网膜病变筛查指南”[6]，本研究中仅统计中重度ROP，即需要临床干预的ROP，如需要玻璃体内注射，激光或冷凝治疗等。新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的诊断及分级参照Bell-NEC分级修改版[7]，本研究仅统计Ⅱ期及以上确诊病例，Ⅰ期疑似病例不做统计。脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的诊断标准参考第9 版《儿科学》[8]，且仅统计3～4级IVH。晚发败血症（late-onset sepsis，LOS）的诊断参考中华医学会儿科学分会制定的2019版“新生儿败血症诊断及治疗专家共识”[9]。NRDS的严重程度根据胸部X线表现分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ/Ⅳ级为重度NRDS。

1.2.3 常规治疗 两组患儿均给予常规护理及治疗，且根据情况在生后12h内气管内滴入珂立苏（注射用牛肺表面活性剂，华润双鹤药业股份有限公司生产），剂量为100mg/kg。

1.2.4 机械通气方法及策略 入组患儿均采用德尔格babylog8000呼吸机进行机械通气。VG组初始采用SIPPV+VG模式进行通气，进入撤机阶段则切换为PSV+VG 模式直至拔管撤机。PC 组初始采用SIPPV 模式通气，进入撤机阶段则切换为PSV 模式直至拔管撤机。呼吸机设置调节范围如下：吸气时间0.3～0.4秒，呼吸频率50～60次/分，吸气峰压（PIP）上限25 cmH2O，呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）5～7 cmH2O，吸气流速8～10 L/min。初始参数设置如下：VG组的目标潮气量设置，出生体质量>1 000 g 为4 mL/kg，出生体质量≤1 000 g为5 mL/kg，PIP 报警上限设置为25 cmH2O，以最低吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）维持目标脉搏氧饱和度（saturation of pulse oxygen，SpO2）在90%～95%。在PC 组中，设置最低PIP 以维持潮气量在4～5 mL/kg，设置最低FiO2维持目标SpO2在90%～95%。后根据动脉血气分析结果调整呼吸机参数，以最低呼吸机参数维持目标血气（pH 值 7.25～7.40，PO250～70 mmHg，PCO240～50 mmHg）。当FiO2下调至0.3，PIP 下调至15 cmH2O，PEEP下调至5 cmH2O，并且能够维持动脉血气在目标范围内，考虑进入撤机阶段。

1.2.5 气管插管拔除指征 当吸入氧浓度逐步下调至0.3以下，平均气道压下降至8 cmH2O，患儿持续8 h 以上无呼吸费力表现，且动脉血气能达到目标范围，拔出气管导管改经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），并根据情况逐步过渡到持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），高流量鼻导管吸氧，最后停氧。

1.2.6 观察指标 ①两组间有创机械通气时间、总呼吸支持时间（包括有创通气、无创通气及鼻导管吸氧）以及平均住院时间；②气管插管拔除前的呼吸机参数及动脉血气；③两组间并发症的发生率，包括中重度BPD、中重度ROP、气胸、NEC、3～4级IVH、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）以及LOS；④病死率。

1.3 统计学分析

应用SPSS 16.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以（M）（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RDS早产儿及母孕期基本情况

最终RDS 早产儿79 例完成研究，男46 例、女33 例，平均胎龄（30.1±1.2）周，平均出生体质量（1 239.0±158.0）g。

两组RDS 早产儿在胎龄、出生体质量、性别、PS 应用、小于胎龄儿、1 分钟和5 分钟Apgar 评分、NRDS分度、SNAPPE-Ⅱ及插管前OI方面差异均无统计学意义（P>0.05）；两组间母孕期在胎膜早破、产前激素使用、分娩方式、妊娠期高血压及羊水Ⅲ度污染方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组RDS患儿及母亲孕期基本情况比较

2.2 两组患儿拔管前呼吸机参数及动脉血气比较

拔管前VG组平均气道压（MAP）较PC组低，差异有统计学意义（P<0.05），而在FiO2及动脉血气上的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 拔管前两组间呼吸机参数及动脉血气比较()

表2 拔管前两组间呼吸机参数及动脉血气比较()

2.3 两组间有创机械通气时间、总呼吸支持时间及平均住院时间比较

与PC组相比，VG组能减少有创机械通气时间、总呼吸支持时间以及平均住院时间，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组间有创机械通气时间、总呼吸支持时间及住院时长比较[M(P25～P75)]

2.4 两组间并发症及病死率比较

在中重度BPD、中重度ROP、气胸、NEC、3～4级IVH、VAP、LOS发生率及病死率方面，两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组间并发症及病死率比较[n (%)]

3 讨论

随着新生儿救治技术的提升，极低、超低出生体质量儿的存活率得到了明显提高，在挽救这些生命的过程中，机械通气起到了重要的作用。然而在挽救生命的同时，也不可避免的会造成呼吸机相关性肺损伤，这些损伤包括容量伤、气压伤、剪切伤以及炎性因子损伤等[10]。对于早产儿BPD的形成来说，容量伤起着重要的作用[11]。

目前国内外并无相关指南明确规定哪种通气模式对于早产儿来说更好，不同的NICU采用的通气模式也各不相同，然而国内目前采用较多的仍是PC、时间切换型通气模式，如SIPPV、SIMV等，而VG型通气模式的使用则相对较少。PC 型通气压力稳定，不易导致气压伤，但由于RDS早产儿气道顺应性及阻力在短时间内变化非常大，因此潮气量十分不稳定，特别是当肺部顺应性突然改善后，原有压力下的潮气量可能瞬间增加数倍，导致容量伤的产生以及肺过度通气。容量伤在早产儿呼吸机相关性肺损伤以及随后发生的BPD等慢性肺疾病中所起的作用也越来越受到重视，因此，小潮气量的VG通气也成为了新生儿肺保护性通气策略的重要内容[12-13]。

VG通气的理论优势在于，①VG通气通过呼吸机自动调节PIP 来达到目标潮气量，使整个通气过程中潮气量更加稳定，从而避免肺泡过度膨胀导致容量伤，避免肺过度通气导致严重的低二氧化碳血症；②VG 通气可提供稳定的肺充盈，所以减少了肺泡塌陷的情况发生，当给予RDS 早产儿PS 治疗以后，肺泡顺应性可以快速得到改善，随着肺泡顺应性的改善，呼吸机自动下调压力，从而达到自动脱机的目的，因此可更早达到脱机指征，减少有创机械通气的时间。相关研究比较了两种不同模式在新生儿转运中的应用，发现VG 模式下潮气量更加稳定，减少了过度通气的发生[14]。在一项meta分析中，纳入18项随机对照研究共954例早产儿，对比了目标容量通气与压力限制通气在早产儿中的应用，发现目标容量通气能够缩短机械通气时间，稳定潮气量，减少低碳酸血症等并发症的发生[15]。在最近的一项前瞻性随机交叉实验中，研究对象为平均胎龄26周的早产儿，研究者们甚至发现，使用VG通气能使这些超早产儿的脑氧合更加稳定[16]。本研究也发现，VG 通气组有创机械通气时间及总呼吸支持时间均少于PC 通气组，平均住院时间也明显缩短，体现了VG 通气在早产儿中具有一定的优势。同时也发现，VG 组拔管前呼吸机监测的MAP 较PC 组低，因此考虑其可能是通过降低MAP 来实现早脱机的。

BPD、ROP均是早产儿最常见的并发症之一，其病理生理受多种因素影响，包括胎龄、出生体质量、呼吸机的使用、氧化应激损伤以及产前及产后炎症因子等，而且两者的发生是存在关联的。相关研究发现，BPD组早产儿严重ROP的发生率明显高于非BPD组早产儿[17]，这可能与长时间的机械通气有关。尽管BPD和ROP的发生是多因素共同的结果，但机械通气、持续高氧暴露是导致两者发生发展的重要因素[18-19]，因此，选择安全有效的机械通气模式，减少高氧暴露时间是降低BPD 和ROP 发生率的重要手段。

在一项中等规模的队列研究中，观察了VG 和PC通气在超早产儿中的应用，对比了两组间的近期并发症及远期神经系统预后的差异，发现VG 组肺间质气肿、BPD、低血压等的发生率显著降低，同时机械通气时间显著缩短，病死率下降[20]。存活儿随访至校正月龄18 月时，VG 组发生神经系统损害的趋势较PC组低，但未达到统计学意义上的差异[20]。2017年的一项meta分析中，纳入20项随机对照研究共1 065例新生儿，发现与压力限制通气相比，容量通气能减少BPD、低碳酸血症、严重颅内出血的发生率，能缩短有创机械通气时长[21]。本研究也发现，VG组中重度BPD及ROP的发生率较PC组明显降低，尽管未达到统计学意义上的差异，考虑可能与样本量偏小有关。而且，本研究统计的是中重度BPD 及需要临床干预的较严重的ROP，轻度BPD及ROP对于患儿预后影响小，并未统计在列。本研究还发现在两种不同通气模式下，RDS早产儿在气胸、NEC、3～4级IVH、VAP、LOS方面的发生率以及病死率相近，差异无统计学意义，说明VG通气并未增加相关风险，是安全有效的。

综上所述，本研究比较了VG与PC通气两种模式在早产儿RDS 中的应用，发现VG 通气能减少有创机械通气时间及总呼吸支持时间，缩短平均住院日，可能减少呼吸机损伤相关并发症BPD及ROP的发生率。因此，在早产儿RDS 的机械通气治疗中，VG通气可能是一种相对安全且有效的模式，但结果仍需大样本、多中心的临床实验来进一步证实。