左旋肉碱在超未成熟儿脂类及胆红素代谢中的作用

余彦亮 陈雪雨 范国清 陈 春 林冰纯 赵 捷 黄智峰 杨传忠

1.南方医科大学附属深圳妇幼保健院（广东深圳 518000）；2.重庆市第九人民医院（重庆 400700）

超未成熟儿（extremely premature infants，EPI）是指出生胎龄小于28周的早产儿。目前EPI的救治越来越受到家庭及社会的重视，随着救治胎龄的不断突破，其相应的并发症也越来越多。EPI胃肠功能弱，肠外营养是其生后较长一段时间的主要营养来源[1-2]。但对于EPI 而言，其赖以生存的氨基酸、中长链脂肪乳剂也是一个巨大的代谢负担，由于脂肪产能在总能量中的占比较大，EPI 更依赖脂肪酸的β氧化获能。左旋肉碱作为跨线粒体膜酰基的载体，用于脂肪酸的β 氧化，并且可通过血脑屏障，对改善大脑认知功能至关重要[3-4]。研究显示，在出生后的几周内，早产儿的肉碱水平明显下降[5]，建议补充肉碱，以防止脂肪酸氧化受阻，从而产生低能量、低血糖、低体温、酸中毒和感染的风险[6]。左旋肉碱已被用于早产儿高脂血症的治疗[7]，但EPI 是否有必要预防性使用左旋肉碱，目前国际上争议较多，国内少有相关报道。本研究回顾性分析预防性使用左旋肉碱对EPI不同时间段脂类、胆红素代谢，以及对于肠外营养相关胆汁淤积症（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）的影响，目的在于评估预防性使用左旋肉碱的必要性及危害性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

以2016 年8 月至2019 年12 月入住南方医科大学附属深圳妇幼保健院新生儿重症监护室（NICU）的EPI为研究对象。入选标准：①出生胎龄<28周，性别不限；②在本院产科分娩并直接收入院。排除标准：①合并早发型败血症、重度窒息、严重的先天发育异常、先天性病毒感染、消化道畸形、遗传代谢性疾病等；②出生后4周内放弃治疗者；③入院后4周内死亡者。

根据入选的EPI在入院72小时内有无预防性使用左旋肉碱，分为左旋肉碱组和非左旋肉碱组。

本研究方案获得南方医科大学附属深圳妇幼保健院伦理委员会的批准[No.SFYLS（2019）NO119号）]。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 回顾性收集EPI的胎龄、出生体质量、性别、出生时Apgar 评分、产前激素使用情况、有无胎膜早破等围生期基本情况；分别收集出生后1 周、2 周、4 周时血总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、三酰甘油、胆固醇、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）水平，以及PNAC的发生率。

1.2.2 随访 EPI均执行早期微量喂养（1 mL/次，每3小时1次，7天），出生7天后逐渐增加奶量，4周内均为鼻饲管喂养，肠外营养根据每日监测微量生化指标，调整治疗方案。

1.2.3 PNAC诊断 排除其他引起直接胆红素增高的原因，接受肠外营养治疗14 天及以上，血清直接胆红素>34.2 μmol/L[8-9]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用二元logistic回归分析影响PNAC发生的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2016 年8 月至2019 年12 月共有344 例EPI 入住，其中放弃治疗21例，4周内死亡33例（主要死于严重颅内出血、宫内感染、循环衰竭等），按排除标准剔除29 例（主要为严重的先天发育异常、消化道畸形、遗传代谢性疾病等），最后纳入261 例存活的EPI。其中男151例、女110例，平均胎龄（26.5±1.3）周，平均出生体质量（907.3±175.9）g。见表1。

表1 两组EPI围生期情况比较

左旋肉碱组139例、非左旋肉碱组122例。两组间胎龄、出生体质量、性别、胎膜早破比例的差异均无统计学意义（P>0.05）。左旋肉碱组1分钟Apgar评分以及产前使用地塞米松比例均高于非左旋肉碱组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 预防性使用左旋肉碱对EPI不同阶段胆红素、肝肾功能及脂类代谢影响

与非左旋肉碱组相比，左旋肉碱组住院第1和第2周的总胆红素水平均较低，第2周的胆汁酸水平较高，第4周的直接胆红素水平较低，第1周的三酰甘油水平较高，第1和第2周的BUN和Cr均较低、ALT较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2～4。

表2 两组胆红素水平比较[M(P25～P75)]

表3 两组血脂水平比较[M(P25～P75)]

表4 两组肝肾功能比较[M(P25～P75)]

2.3 影响PNAC发生的因素分析

261例患儿中，PNAC共发生66例，其中左旋肉碱组33例（23.7%），非左旋肉碱组33例（27.0%）。

二元logistic 回归分析发现，住院4 周时三酰甘油水平是PNAC 发生的危险因素（P<0.05），即三酰甘油越高，PNAC 发生率越高。是否预防性使用左旋肉碱与PNAC的发生无显著相关性（P>0.05）。见表5。

表5 影响PNAC发生的因素

3 讨论

足月儿左旋肉碱储量约为成人的25%～50%，母乳和配方奶粉均含有肉碱[10]，但早产儿尤其是EPI 储备量更少，而且需严格控制肠内摄入的量及速度，基本都需要几周的时间进行额外的肠外营养。缺乏肉碱可能会影响EPI 使用肠外营养中的脂类。研究发现，在NICU 预防性使用左旋肉碱被作为早产儿肠外营养的补充治疗，对生长和代谢有积极影响[11-12]。但相关研究发现，补充左旋肉碱与改善早产儿的短期预后无关，常规在肠外营养中补充左旋肉碱的早产儿可能有助于提高游离肉碱水平，但并没有改善血脂、增加体质量或缩短住院时间[13]。故预防性使用左旋肉碱的观点在超低与极低出生体质量儿营养管理中的分歧较大。本研究发现第1 周时左旋肉碱组三酰甘油水平偏高，但第2及第4周时三酰甘油水平下降，提示添加左旋肉碱后可促进中长链脂肪酸的代谢；在第2、4周时，三酰甘油基本降至正常水平。一方面EPI肝肾功能发育不成熟，早期对脂类的代谢能力较差，随着日龄的增加，功能逐渐成熟；另一方面临床治疗中，三酰甘油偏高会限制中长链脂肪乳剂的摄入，而且生后2～4 周，随着肠内营养的增加，肠外营养逐渐减少，也会出现三酰甘油明显下降，这些都可能是影响结果的重要偏倚因素。体内胆固醇主要以胆酸的形式排出，肉碱可能会通过调节7α-羟化酶的活性来影响胆固醇代谢，与胆固醇在体内的分布有关，临床中EPI 的胆固醇较少超过正常值，本研究也发现单独使用左旋肉碱并不能降低血胆固醇值，而且两组数据基本都在正常范围内。

PANC所致的高结合胆红素血症是新生儿期病理性黄疸伴肝损害的重要原因之一，大多数见于极低或超低出生体质量儿，与长期禁食、肠外营养时间长、感染、营养成分失衡等有关[14]。EPI肠外营养持续时间长是PNAC 发生的重要危险因素[15]。但EPI 因各种原因需要长周期的肠外营养，难以避免PNAC的发生。临床中也常常发现，持续的三酰甘油增高容易引起ALT 异常，有可能影响胆红素代谢，引起直接胆红素增高，从而发展成为胆汁淤积症。本研究收集了早产儿生后第1、第2、第4周的血总胆红素、直接胆红素检测结果，发现预防性使用左旋肉碱组的总胆红素较低，而且4 周以后的直接胆红素值也偏低，说明左旋肉碱在胆红素的代谢方面可能有积极作用，这可能与左旋肉碱协助中长链脂肪酸代谢、减轻肝脏负担有一定关系。本研究也发现第4周时三酰甘油水平与PANC 发病有一定相关性。但血胆红素值变化较快，可能受光疗、感染、溶血、红细胞增多等众多因素的影响，单一时间段采血的数值，可能会有一定的误差。预防性使用左旋肉碱可以降低第4 周的直接胆红素水平，但并不能降低早产儿PANC 的发生率，这与临床观察到的结局和相关报道[16]不同，可能与样本量偏少，PANC 发生率低有关。

左旋肉碱作为一种营养素，普遍认为其无明显不良反应，但因早产儿肾脏功能发育不全，浓缩和稀释功能差，氨基酸及其他大分子代谢异常时，很容易出现血BUN 及Cr 增高。本研究发现左旋肉碱组不同时段ALT、BUN及Cr的波动均在正常范围内，说明临床中预防性使用左旋肉碱对于肝肾功能影响较小，这与文献报道一致[13]。

总之，左旋肉碱作为一种重要的营养素，在EPI脂类以及胆红素的代谢中有一定的临床意义，而且预防性使用对肝肾功能的影响较小，但目前数据显示左旋肉碱的应用并不能降低PNAC的发生率。本研究为回顾性，纳入病例数有限，而且临床治疗中偏倚较多，必要时可进一步扩充样本量，或进行临床对照研究。