不同病理类型并存的甲状腺恶性肿瘤8例临床病理特征分析①

张银华，李新霞，董 超，张 楠

（新疆医科大学附属肿瘤医院1病理科，2乳腺头颈外科，乌鲁木齐 830011）

甲状腺恶性肿瘤主要的病理类型有：乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）、滤泡癌（Follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC)、未分化癌（Undifferentiated thyroid carcinoma，UTC）等。不同病理类型混合的甲状腺恶性肿瘤十分罕见，以FTC 和PTC 混合较多见，而MTC 和PTC 混合较少见。本文回顾性分析8 例不同病理类型的甲状腺恶性肿瘤患者的临床病理资料，均为MTC 和PTC 混合，根据两者混合的方式不同，可分为混合性髓样-滤泡细胞癌（Mixed myeloid follicular cell carcinoma，MMFCC)和甲状腺髓样癌合并乳头状癌（Medullary thyroid carcinoma with papillarythyroid carcinoma,MTC-PTC）。本文对这组病例进行回顾性分析，并文献复习，总结临床病理、免疫表达及治疗方法，旨在提高对其认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集新疆医科大学附属肿瘤医院2010年1月—2019年12月收治 及外院会诊的8 例不同病理类型并存的甲状腺恶性肿瘤的临床病理资料，其中本院6 例，外院会诊2 例。8 例患者中女性6例，男性2 例；年龄24～61 岁，中位年龄42.5 岁，均无家族史，均以颈部肿块就诊。1 例患者出现呼吸和吞咽困难，7 例患者均无其他临床表现。术前甲状腺功能检查均正常，均未做血清降钙素检测。术前B超根据甲状腺影像报告与数据系统（TI-RADS）分级为4a～4c（图1a～1c）。肿瘤多发，最大径0.5～6.0 cm，平均3.3 cm。手术均采取甲状腺癌根治术并区域淋巴结清扫，术后口服优甲乐，定期复查甲功，患者均电话随访，均存活，未见肿瘤复发及转移。

图1 MMFCC和MTC-PTC超声图

1.2 方法与检测指标调阅病理切片，选取蜡块，3 µm 厚切片，免疫组化SP 法检测（链霉菌抗生素蛋白-过氧化物酶连接法）：甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、降钙素（Calcitonin，CT）、细胞角蛋白19（CK19）、癌胚抗原（CEA）、嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn）、神经细胞黏附分子（CD56）、间皮细胞（HBME-1）、半乳糖结合蛋白-3（Galectin-3）。所有试剂均购于北京中杉金桥生物技术有限公司,严格按照说明书操作，免疫组化结果由经验丰富的病理科医师判读，判读标准：肿瘤细胞棕黑色为（+++），棕黄色（++），黄色（+），无染色（-）。

2 结果

2.1 乳腺B 超检查结果2 例外院会诊无B 超检查资料。6 例本院收治病例病变均为实性低回声结节，界清，不规整，1 例边缘呈大分叶状，3 例部分后伴彗尾征，6 例内回声不均，可见点状强回声呈簇状堆积，周边可见丰富条状血流信号，其中TI-RADS：3例4a类，1例4b，2例4c。

2.2 组织学特征大体检查：肿瘤最大径0.5～6.0 cm，无包膜，大部分灰白，边界较清，质稍硬，部分区域黄褐色，质软；2 例部分区域钙化，质硬。显微镜检查：8例不同病理类型的甲状腺恶性肿瘤均为MTC 和PTC混合，其中4 例为MMFCC（图2a），4 例为MTC-PTC（图2b、2c）。MMFCC 镜下见病变以MTC 为主，呈实性片状，巢状，间质见均匀红染淀粉样物，肿瘤细胞呈多边形，胞浆嗜酸性。肿瘤中央混有少许乳头状、滤泡状排列的PTC，肿瘤细胞核呈毛玻璃状，可见核沟及核内包涵体。MTC-PTC 镜下3 例MTC 和PTC分别位于不同病灶，1 例MTC 和PTC 位于同一结节内，但被纤维组织包裹、分割，两者不混合。肿瘤细胞形态同独立的MTC和PTC（表1）。

图2 MMFCC和MTC-PTC组织图（HE染色，x200）

表1 8例不同病理类型并存的甲状腺恶性肿瘤临床病理资料

2.3 IHC 结果MTC 区域均CEA、CT、CgA、Syn、CD56（+++），TTF-1（++），Tg、Galectin-3、CK19、HBME-1（-/+）；PTC 区域均Tg、TTF-1、CK19、HBME-1、Galectin-3（+++），CD56（-/+），CEA、CT、CgA、Syn（-）（图3 a、3b、3c）。

图3 MMFCC和MTC-PTC组织图（IHC染色，x200）

3 讨论

甲状腺癌是内分泌系统常见的肿瘤，2018年甲状腺癌位于癌症的第9位[1]，其中以PTC 最常见，不同病理类型合并的甲状腺恶性肿瘤罕见。Parker等[2]报道过1 例4 种病理类型混合的甲状腺恶性肿瘤。2004年WHO 将MMFCC 单独分类[3]，并定义为同一个病灶内PTC 与MTC 混合，并以MTC 为主；MTC-PTC是指MTC、PTC 位于不同病灶内，同时存在于甲状腺一侧和（或）两侧腺体内。MMFCC在甲状腺癌占比小于0.15%[4]。复习文献MTC-PTC 也鲜有报道，王彬等[5]报道的13 例MTC-PTC 病例是目前国内最大的单中心报道。魏松锋等[6]报道了3 例MMFCC 和9 例MTC-PTC。本文8 个病例根据定义4 例为MMFCC，4例为MTC-PTC。

文献报道MMFCC 发病年龄26～75岁，中位年龄为47.5 岁，男女发病比率为1.3∶1[5]；MTC-PTC 发病年龄35～70 岁，中位年龄为55 岁，男女发病比率为1∶2[7]。本组4 例MMFCC 发病年龄24～59 岁，中位年龄为45.5 岁，男女发病比率为1∶3；MTC-PTC 发病年龄41～61 岁，中位年龄为54 岁，男女发病比率为1∶3。本文病例发病年龄与文献相近，但以女性患者居多，与MTC和PTC好发于女性相似。本文8例患者甲状腺B超均探及实性低回声结节，提示甲状腺实性结节TI-RADS∶4a～4c，但对肿瘤类型无法进行准确区分。甲状腺B超对PTC较为敏感,对其他类型甲状腺癌敏感性下降。本文1例MMFCC 患者因呼吸和吞咽困难就诊，余7 例患者均表现为颈部肿块，无血清降钙素（CT）升高而产生的腹泻和面色潮红等症状，因此未考虑MTC，均未做血清CT检测，临床表现对诊断的特异性不足，可能导致漏诊或误诊。

MMFCC和MTC-PTC尽管定义不同，但两者均为MTC 和PTC 组成。镜下可见:(1)MTC 常排列成巢状、片状，间质常有淀粉样物质沉积，肿瘤细胞多角形、圆形或梭形细胞。MTC 也可出现多种亚型如乳头状、滤泡、副神经节瘤样、嗜酸细胞、透明细胞。(2)PTC 常呈乳头状或滤泡状排列，有典型的核特征（毛玻璃状核、纵行核沟及核内包涵体）。PTC 也可出现多种亚型如滤泡型、嗜酸型、透明型等。MTC 与PTC有时很难区分，IHC 检测MTC 常CT、CgA、Syn、CD56（+++），刚果红（+）；PTC 常Tg、CK19、Galectin-3（+++），CD56（-/+）。

目前对于MMFCC 和MTC-PTC 的假说主要有：(1)肿瘤干细胞论：起源于共同干细胞，向不同病理类型分化。有研究报道，同一细胞中同时表达CT 和Tg[8]。本组病例MTC 和PTC 均表达Tg，支持肿瘤干细胞论。(2)趋异分化论：一种病理类型的甲状腺癌向另一种病理类型分化。本组4 例MMFCC 中MTC 与PTC 从形态上有时很难区分，部分区域有移行，可能提示一种病理类型向另一种病理类型分化。(3)区域效应论：在同一致瘤刺激物的作用下，新生肿瘤向不同病理类型转化。(4)碰撞假说：不同细胞克隆起源肿瘤发生在同一病变或不同病变，分子证据提示不同细胞克隆起源[9]。本组4 例MTC-PTC，肿瘤截然分开，可能支持碰撞假说。(5)人质论：正常细胞陷入肿瘤病灶中发生恶变。目前本科室仅开展了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf（BRAF）基因检测，而与MTC 关系密切的原癌基因（RET）未检测，因此MTC合并PTC的发生机制有待进一步研究。

鉴别诊断：（1）甲状腺未分化癌及低分化癌：实性岛屿状、片状结构，并可见梭形细胞肉瘤区，细胞异型性大，核分裂象易见，可见坏死，TG、Calcitonin、刚果红（-）。（2）玻璃样变性梁状肿瘤：梁状-腺泡样排列，肿瘤细胞呈多角形、卵圆形或梭形细胞，呈间质广泛玻璃样变性，TG（+）、CT（-），刚果红（-）。（3）副节瘤：无乳头及滤泡结构，CT、Tg、CKl9（-），S-100（支持细胞+）。

治疗与预后与甲状腺恶性肿瘤中混合的病理类型密切相关。MTC、PTC 治疗的首选方案是手术，由于MTC 侵袭性强于PTC，所以MMFCC 和MTC-PTC手术范围应按照MTC 手术切除并区域淋巴结清扫。关于术后辅助治疗（放射性碘与化疗）的开展尚未达成共识，有研究报道只要肿瘤组织Tg（+），就应行治疗[10]。MMFCC、MTC-PTC 预后均与MTC 相似[11]。由于MMFCC、MTC-PTC 均较罕见，对其认识还待积累病例和进一步深入研究。