局部麻醉透皮技术与整形美容手术

李默晗，孙丰润，王 涛，贺渝淼，马 超，黄宇光

中国医学科学院北京协和医院 1麻醉科 2麻醉-疼痛联合实验室，北京 1007303中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院人体解剖与组织胚胎学系， 北京 100005

我国已成为全球第二整形美容大国[1]，虽然大多数接受整形美容手术的患者身体状况良好，但其麻醉安全仍需引起重视。随着加速术后康复理念的不断推广，术中仅依赖阿片类药物镇痛的方案已经过时[2- 4]。因此，如何在整形美容手术中实现安全且有效的镇痛成为临床亟待解决的问题。

目前，大多数整形美容手术如除皱术、眼睑整形、鼻部整形、吸脂术等，均可在局部麻醉(下文简称“局麻”)下完成。与传统注射给药相比，以透皮方式将局麻药物递送至手术部位[5]，可以克服传统注射给药带来的疼痛，避免注射药物引起的组织水肿，从而提高患者的依从性并有利于外科医生的操作，这为整形美容手术围术期镇痛提供了新思路[6]。绝大多数局麻药可经表皮形式被吸收，对于一些离子型药物或极性强的大分子药物，由于难以通过富含类脂的角质层，皮肤附属器如毛囊、皮脂腺、汗腺等成为其透过皮肤的主要途径[7]。传统剂型经皮递送局麻药作用时间较短，且脂溶性差，限制了其在体表麻醉中的应用。

本文通过概述常用的透皮技术以及目前已上市的透皮局麻药物，并对麻醉药物在整形美容手术中的应用和发展作一展望，以期为临床提供借鉴。

1 常用的局麻药

局麻药通过阻断神经膜上的钠离子通道从而抑制神经冲动的传导，可在身体特定部位提供高效镇痛[8]。最常见的给药途径包括表面麻醉、局部浸润麻醉、神经阻滞以及椎管内麻醉。

常用的局麻药物有酯类局麻药如普鲁卡因、氯普鲁卡因和丁卡因，酰胺类局麻药包括布比卡因、利多卡因以及罗哌卡因等。理想的透皮局麻药应能够穿透角质层，但很少药量被全身吸收。因此大多数透皮局麻药由穿透力较强的利多卡因、丙胺卡因、丁卡因及其复合物组成[9]。

2 常用的局麻药透皮技术与剂型

广义的透皮给药系统包括局部作用的皮肤靶向给药系统和全身作用的透皮给药系统。对于透皮给药，药物的化学结构、分子量以及极性等性质极大程度地限制了其透皮吸收效率。临床上需要透皮局麻药具有快速起效的特性，因此在剂型设计中通常会结合物理或化学促渗方法，增加药物透皮效率，以获得更好的麻醉或治疗效果。

透皮给药方法分为3种形式(图1)，传统意义上应用于体表的剂型称为经皮吸收途径，指涂抹或粘附于皮肤表面进行给药；随着剂型研究的深入与发展，新诞生的现代给药途径发展成为透皮给药系统，主要指微针贴片；此外还有物理辅助方法如超声辅助导入等。常见的透皮给药局麻药剂型见表1。

图1 透皮给药方式示意图

表1 常见的透皮给药局麻药剂型

2.1 经皮吸收途径

经皮吸收途径主要指涂抹或粘附在皮肤表面的剂型，如乳膏剂、凝胶剂以及巴布剂等，多为传统剂型，目前市面上应用广泛。局麻药经皮给药后，在给药部位迅速吸收并小范围扩散，从而起到浅表局部镇痛作用。复方苯佐卡因凝胶作为表面麻醉剂，已广泛用于皮肤激光美容术。有研究表明，在激光治疗区涂抹复方苯佐卡因凝胶可取得良好的镇痛效果，药物不良反应轻微，安全性高，镇痛效果明显[10]。Sintov等[11]制作了利多卡因微乳，通过调节微乳处方中表面活性剂的种类及用量，控制药物的透皮速率和滞留量，检测结果表明制得的微乳可以有效滞留在表皮和真皮层，达到局麻效果。

为了提升经皮吸收效率，常常会使用化学促渗方法，包括应用透皮吸收促进剂和离子对。透皮吸收促进剂是指增强药物经皮透过性的一类物质，应用透皮吸收促进剂是改善药物经皮吸收的首选方法。常用的透皮吸收促进剂有月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、表面活性剂(如脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚)等。除此之外，小分子醇类如乙醇、丙二醇可以增加药物的溶解度，改善其在组织中的溶解性，促进药物的透皮吸收。对于离子型药物，由于水溶性较差，其通常难以透过角质层，因此可以通过加入与药物带相反电荷的物质形成离子对，使之易透过角质层类脂膜，例如可将利多卡因和布洛芬制成离子液体后增加皮肤对利多卡因的吸收[12]。当其扩散进入水性的活性表皮内，会自动解离成为带电荷的分子而进入真皮层。

2.2 透皮给药系统

透皮给药系统是指经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环，并递送至各组织或病变部位起到疾病治疗或预防的作用，新型透皮给药系统一般指贴片，其中应用最多的是微针贴片。微针是以微型阵列分布的针尖状突起结构，可以穿透角质层直接将药物递送至真皮层。由于微针的长度在25～2000 μm之间，几乎接触不到位于真皮层的感觉神经末梢[13]，因此相较于传统的注射给药，几乎不会造成疼痛、组织损伤或炎症的发生，用药依从性较好。微针递送系统已被用于检测和治疗大量疾病，包括皮肤癌、感染、糖尿病、肥胖症和眼部疾病[14- 15]。根据内部结构以及制作材料的不同可将微针分为中空微针、载药微针、可溶性微针、带药物涂层的不可溶性微针等，其中可溶性微针是由高分子聚合物材料制备而成，因此具有缓释效果[16]。

相较于传统涂抹式外用制剂，以微针作为递送载体，将局麻药物用于真皮层内给药进行浅表镇痛，可更加精准地将药物直接递送至作用部位，大大增加了药物的透皮效率，提高了药物的生物利用度，为局麻药的应用带来了新的前景。

2.3 物理辅助促渗方法

近年来，通过物理方法促进皮肤渗透吸收的技术受到越来越多的关注。该类技术有效扩大了可用于经皮给药的药物范围，尤其是蛋白多肽类大分子药物。物理促渗方法包括离子导入、电致孔、超声导入等。外部刺激不仅可以促进透皮药物的吸收，还可用于启动和终止给药[17]。

3 透皮局麻药物现代制剂在临床中的应用

利多卡因作为钠离子通道阻滞剂，被制成软膏、凝胶、贴片等剂型应用于缓解神经病理性疼痛、带状疱疹的治疗，以及激光、美容手术等。其中，具有代表性的上市透皮局麻药物见表2。

表2 已上市的利多卡因透皮局麻药剂型与含量

3.1 单纯利多卡因透皮制剂

Lidoderm是含量为5%的利多卡因贴剂(巴布剂)，于1999年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drugs Administration，FDA)批准用于带状疱疹引起的神经病理性疼痛的治疗，单位剂量的贴剂大小为10 cm×14 cm，每片含利多卡因700 mg(每克贴剂含利多卡因50 mg)，每次使用最大剂量为3片，药效持续时长达12 h。与之相似的是于2018年获得美国FDA批准上市的ZTlido，其是利多卡因含量为1.8%的非水性粘合贴剂，与Lidoderm具有生物等效性[18]。

3.2 复方利多卡因透皮制剂

EMLA是利多卡因和丙胺卡因含量均为2.5%(每克乳膏中含利多卡因和丙胺卡因各25 mg)的皮肤外用软膏剂[19]，可用于浅表外科手术以及激光浅表治疗术中的局麻。该剂型使用的是布比卡因和丙胺卡因的共晶混合物，以碱性分子形式存在于乳膏基质中，因此透皮效果优于盐酸盐形式，皮下麻醉深度可达0.5 cm[20]。使用时将其涂抹于20～25 cm2的完整皮肤表面，封闭敷裹3 h可达到真皮层局部神经阻滞的效果，将其移除后，麻醉效果仍可持续1 h以上。

成分与EMLA相似，国产复方利多卡因乳膏每克含利多卡因25 mg、丙胺卡因25 mg，是国内临床上常用的黏膜和皮肤表面麻醉剂。有研究表明，利多卡因乳膏联合无针注射器应用与瘢痕内注射可减轻疼痛，降低应激反应，提高患者的满意度和依从性[21]。郭华等[22]将复方利多卡因乳膏与滚轮微针联合应用，减少了用药时滞，可进一步改善面部整形美容手术的镇痛效果。

此外，通过使用多种促渗技术，可增强局麻药的透皮效果。目前已上市的药物中，Synera为每片含利多卡因7 mg、丁卡因7 mg的热辅助贴片，通过加热成分增加局麻药向真皮扩散的能力，临床上可用于缓解静脉穿刺或体表小手术的疼痛[23]。LenzaGel中的薄荷醇作为透皮吸收促进剂，同样可增加利多卡因的渗透性[24]。

4 透皮麻醉药物的安全性

通常情况下，合理使用透皮局麻药是安全的[25]。利多卡因、丙胺卡因和丁卡因引起的全身吸收取决于应用的时间和表面积，在按照推荐剂量使用时，外用具有良好的安全性，最常见的不良反应是一过性的皮肤红斑、变色和水肿[9]。传统的注射给药方式可能由于意外入血或过量引起局麻药毒性反应，通常表现为神经系统症状如口周麻木、精神状态变化、肌肉颤搐、癫痫发作或心血管毒性如心动过缓、低血压、心律失常甚至心脏骤停[26]。而经皮给药方式吸收入血的局麻药量远低于引起机体反应的局麻药毒性水平[27]。

5 局麻长效镇痛缓释技术的发展

为克服局麻药物半衰期较短的局限性，长效镇痛的概念受到了越来越多的关注[28]。血管收缩剂如肾上腺素和去甲肾上腺素可延缓局麻药的吸收，增加局部皮肤所支配的感觉神经元局麻药的摄取，延长阻滞时间。肾上腺素还可通过激活突触后肾上腺素受体α2从而直接发挥镇痛作用。因此，既往临床上将肾上腺素以1∶600 000的比例与0.33%的利多卡因、0.07%的碳酸氢钠溶液混合，对面部和颈部进行浸润性麻醉后可实现持续约12 h的镇痛[29]。

在缓释给药技术的基础研究方面，研究者们通过将局麻药与新型载体进行结合以实现延长麻醉时间和提高镇痛效果。除已上市的布比卡因脂质体Exparel外[19]，Zhang等[30]以香豆素为连接体，制成了光照后可降解的丁卡因-泊洛沙姆407大分子前体药物，同时将其注入体内后可完成溶胶-凝胶转换；He等[31]以PLGA为缓释材料制作了包载布比卡因的纳米级静电纺丝并将其应用于大鼠切口痛模型，取得了明显的镇痛效果。而对于体表局麻药而言，由于其易被不经意地润湿或擦拭而去除，Kang等[32]通过增强丙胺卡因凝胶的生物粘附力，实现了麻醉持续时间的延长。

为克服传统缓释载体的释药时滞，可将药物与释药速率不同的载体相结合[33]，通过程序性释药实现多重缓释，增加患者的用药依从性，进一步改善镇痛效果。如可采用“负荷剂量”(局麻药应尽量避免入血，此处借用全身作用药物的“负荷剂量”一词)快速起效，维持剂量缓慢持续释放，加强围术期镇痛效果。

目前，缓释制剂整体仍处于临床前研究阶段，可用于临床的体表缓释麻醉药物较少，因此未来应进一步促进产学研一体化，加快成果临床转化，以改善整形美容手术局麻镇痛的持续时间和效果。

6 小结

经皮局麻药递送系统的出现，在一定程度上降低了局麻药心脏毒性和肝毒性导致的不良反应的发生率。同时，经皮给药系统相较于传统的注射给药方式在整形美容手术中的应用存在一定优势：避免了注射引起的疼痛，提高了患者的舒适度，同时避免了药物注射引起的手术部位水肿，为提高围术期浅表镇痛的安全性和有效性拓宽了临床治疗思路。如何延长透皮麻醉药物的作用时间以实现更好优化仍有待未来更进一步的研究。

作者贡献：李默晗、孙丰润负责查阅文献、文章撰写及修改；王涛、贺渝淼、黄宇光提供文章修改建议；马超负责文章立意、审核及修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突