利多卡因对心脏外科手术患者术后心房颤动和IL-6、IL-10 的影响

李琼珍 吴德华 谭钢 吴镜湘 徐美英

研究显示心脏外科术后心房颤动发生率高达30%。心房颤动是心脏外科术后谵妄、认知功能障碍、中风的独立风险因素，可导致患者术后ICU 停留时间和住院时间延长，甚至导致6 个月内的病死率增加。利多卡因是钠离子通道阻滞药，主要用于抗心律失常。越来越多的证据表明围术期静脉给予合适剂量的利多卡因所产生的抗炎作用甚至超过了激素和NSAID，而且不良反应更少。非心胸手术研究表明，围术期利多卡因可降低术中麻醉药需要量、改善术后疼痛、降低阿片类麻醉药物的需求、改善肠道功能、降低术后疲劳度以及降低炎性因子水平，从而降低外科手术的应激反应。围术期静脉输注利多卡因对心脏外科手术患者预后的研究极少报道，而对术后心房颤动的影响甚至未见报道。

对象与方法

一、病例选择和分组

择期行体外循环下心脏外科手术患者60 例，纳入美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅱ或Ⅲ，年龄27～70 岁，体质量48～78 kg 者；排除术前有心律失常史、术前肝、肾功能损害、术前有重度心功能不全（心功能分级为Ⅳ级或LVEF < 40%）、术前有痴呆或谵妄史、对利多卡因过敏或使用禁忌，术中采用深低温停循环、体外循环时间 ≤30 min、大量失血者。采用数字表完全随机分组设计，将患者分为2 组：利多卡因组（n = 30）和对照组（n =30）。

利多卡因组患者采用三阶段静脉注射利多卡因：负荷量、3 h 维持量和21 h 维持量。麻醉诱导后开始静脉注射1.5 mg/kg 利多卡因作为负荷量，最大剂量控制在按照理想体质量计算利多卡因剂量的150%，持续输注5 min；之后采用2.3 mg/（kg·h）利多卡因静脉注射维持3 h，最大剂量控制在按照理想体质量计算利多卡因剂量的120%；继续采用0.8 mg/（kg·h）利多卡因静脉注射维持21 h，最大剂量控制在按照理想体质量计算利多卡因剂量的120%。利多卡因剂量按照实际体质量计算，同时采用理想体质量进行药物剂量的控制。理想体质量的计算应用我国常用的Broca改良式：男性标准体质量（kg）=身高-105（cm）；女性标准体质量（kg）=身高-105-2.5（cm）。对照组患者采用生理盐水代替利多卡因静脉输注。本研究已获得上海市胸科医院/上海交通大学附属胸科医院医学伦理委员会批准（KS1459），患者或授权家属均签署知情同意书。

二、方 法

1. 麻醉方案制定、体外循环建立和术中管理

术前不用任何药物。2 组患者进入手术室后，按照上海市胸科医院心脏手术围术期管理常规进行。

2.患者一般信息情况、随访情况观察和记录

记录患者年龄、体质量、性别、身高、内科合并症、ASA 分级等。观察并记录患者手术类型、体外循环时间、主动脉阻断时间、外科手术时间、麻醉用药剂量、失血量、尿量、拔管时间、ICU 停留时间、术后住院时间、平均每日费用。术后予常规心电监测并判断心房颤动是否发生。一旦发生心房颤动，记录心房颤动发生时间和心房颤动转归。如果患者术后出现利多卡因中毒症状，如耳鸣、口周麻木、舌头金属味或视觉模糊等，立即停止输注利多卡因，并送检该患者血浆以检测利多卡因水平。观察住院期间并发症发生情况和病死率。

3.血液采集、血浆利多卡因检测、炎性因子检测、生化指标检测

采集患者在手术结束时和利多卡因输注结束时2 个时间点采集颈内静脉血液以检测利多卡因浓度，2 组患者均抽血后，由参与实验的麻醉护士告知并仅仅送检利多卡因组的血浆（节省利多卡因检测成本），采用高效液相色谱法（HPLC）检测，方法参考Shimadzu 20AB HPLC 说明书。分别于术前、手术结束时和术后24 h 抽取颈内静脉血液检测血浆IL-6、IL-10 的水平，检测方法参考ELISA 说明书。

三、统计学处理

结 果

一、对照组和利多卡因组一般资料比较

利多卡因组中1 例患者术中因采用了深低温停循环选择性脑灌注技术被剔除；对照组中1 例患者因术中失血超过1500 mL 被剔除。每组最终各纳入29 例患者分析。2 组手术类型、术前LVEF 及心房大小比较，差异均无统计学意义（P 均 > 0.05），见表1。2 组性别、年龄、身高、体质量、手术时间、体外循环时间、异丙酚用量、维库溴铵用量、舒芬太尼用量、输液量、出血量、尿量的比较差异均无统计学意义（P 均 > 0.05），见表2。

表1 对照组和利多卡因组手术类型、术前心功能及心房大小比较

表2 对照组和利多卡因组一般情况、手术时间、麻醉用药、输液量、出血量比较

二、对照组和利多卡因组血浆IL-6 和IL-10水平比较

利多卡因组手术结束时和利多卡因输注结束时的血浆利多卡因浓度分别为（3.3±0.4） µg/mL和（2.2±0.5） µg/mL。与术前比较，2 组血浆IL-6和IL-10 在手术结束时和术后24 h 均明显增加，其中在手术结束时增加最明显（P < 0.01）。与对照组比较，利多卡因组在手术结束时和术后24 h 时间点血浆IL-6 和IL-10 均明显降低（P 均< 0.05），见表3。

表3 对照组和利多卡因组血浆IL-6 和IL-10 水平比较 单位：pg/L

三、对照组和利多卡因组术后心房颤动发生率比较

对照组术后心房颤动发生率为24%（7/29），利多卡因组为10%（3/29），2 组患者心房颤动均发生在术后7 d 内；与对照组比较，利多卡因组术后心房颤动发生率有减少趋势，但差异无统计学意义（= 1.933，P = 0.297）；2 术后所有患者均顺利出院，无发生严重并发症，住院期间无死亡病例。

四、对照组和利多卡因组术后拔管时间、ICU停留时间、术后住院时间、总住院费用比较

利多卡因组术后拔管时间短于对照组，而术后住院时间长于对照组（P 均< 0.05）。2 组患者术后ICU 停留时间和总住院费用比较差异均无统计学意义（P 均> 0.05），见表4。

表4 对照组和利多卡因组术后拔管时间、ICU 停留时间、术后住院时间、费用比较（x±s）

讨 论

虽然心脏外科术后新发心房颤动的确切机制目前尚不清楚，但患者心脏手术后的全身炎性反应和局部炎性刺激可能是术后心房颤动发生的主要机制之一。研究显示，IL-6 可减少心肌细胞的钙离子流，影响心肌动作电位和缩短心肌不应期，增强心房肌电流环路，诱导和维持心脏手术后的心房颤动。IL-10 可抑制炎性细胞因子IL- 6 等的释放，并可诱导IL-1 受体拮抗蛋白产生，而产生抗炎作用，创伤后IL-10 水平的升高是机体针对促炎性细胞因子大量产生的一种保护性机制。

本研究结果显示，2 组患者血浆IL-6 和IL-10浓度在手术结束时至术后24 h 均维持在较高水平，其中以手术结束时增高最为明显。这说明在心脏手术刺激下IL-6、IL-10 都有过度表达，参与心脏手术后的全身炎性反应。同时与对照组比较，围术期静脉输注利多卡因后IL-6 和IL-10 浓度均有不同程度的下降。Karnina 等研究表明，利多卡因可降低创伤引起的多种炎性细胞因子IL 的表达，与本研究结果相似。在非心脏外科手术的研究中，围术期利多卡因输注也可明显降低术后的炎性反应，改善术后患者的结局，这些改善可持续到停止利多卡因输注后的2～3 d。

本研究结果显示，围术期接受利多卡因静脉输注后，心脏手术患者术后心房颤动发生率为10%；而对照组术后心房颤动发生率达到24%。与对照组比较，本研究静脉输注利多卡因组术后心房颤动发生率下降了一半，但差异却无统计学意义。考虑可能与以下原因有关：①本研究样本量较少，同时选择的研究对象平均年龄低于60 岁，术前ASA 分级≤Ⅲ级，术后心房颤动发生率明显低于文献报道的30%～55%，因此未达到统计学上的差异；②据文献报道血浆利多卡因临床有效浓度为2～5 µg/mL，本研究利多卡因组患者血浆利多卡因浓度为3 µg/mL，虽然明显低于利多卡因的警惕中毒浓度（5 µg/mL），但对于降低体外循环下心脏手术全身炎性反应的利多卡因血浆有效浓度仍需要进一步研究。利多卡因输注方案是开始先给予根据临床常用来抗心律失常的有效负荷剂量，之后采用递减的剂量维持24 h，联合血浆利多卡因浓度测定通过预试验后获得，本研究所有患者血浆浓度均低于5 µg/mL，术后随访未发现临床利多卡因中毒表现。

文献报道，静脉输注利多卡因可缩短拔管时间、改善苏醒质量、缩短住院时间、改善手术患者的预后。本研究结果显示，静脉输注利多卡因组患者拔管时间比对照组患者少3 h 左右，显示出和文献报道相似的结果。本研究未提示静脉输注利多卡因后可以缩短ICU 停留时间，对住院费用也无明显变化。

本研究采用了脑电图双频指数实时监测来指导2 组患者麻醉深度的控制，由于静脉输注利多卡因本身具有麻醉作用，不排除2 组患者麻醉深度脑电图双频指数值在40～60 仍然存在一定程度的差别，这种差别是否影响炎症介质水平仍值得进一步探讨。

综上所述，静脉输注利多卡因可降低心脏术后血浆炎性因子IL-6 和IL-10 水平，缩短术后拔管时间，对术后心房颤动的发生有降低趋势，但仍需进一步研究。