血浆D-二聚体、HBP表达与高血压脑出血术后颅内感染及预后的关系

郭清保，杨彦龙，史正华，常 涛，李立宏

高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一种常见的危重脑血管疾病，由于病人往往年龄较大、体质弱，术后容易发生颅内感染，病死率高，预后差[1-2]。D-二聚体(D-dimer，DD)是纤维蛋白产生的一种特异性降解产物，其水平在感染时明显升高，提示体内出现不同程度的纤溶亢进或高凝状态，可伴有凝血系统激活[3-4]。肝素结合蛋白(heparin-binding protein，HBP)是一种存在于中性粒细胞的急性期蛋白，具有改变内皮细胞通透性、调节炎症反应和细胞凋亡的作用，当机体发生感染时，会被大量释放入血，参与机体炎症反应，具有较高的临床应用价值[5-6]。目前，国内外对于DD、HBP与HICH关系的研究较少。因此，本研究通过检测HICH术后病人血浆DD、HBP水平，并分析其与病人预后的关系，初步探讨血浆DD、HBP水平在HICH术后颅内感染中的作用，以期为HICH术后颅内感染的临床诊疗及预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月—2020年5月于我院治疗的HICH术后颅内感染病人(感染组)82例与未发生颅内感染病人(非感染组)120例为研究对象。根据感染组病人是否死亡分为不良预后组(20例)与非不良预后组(62例)。其中，不良预后组，男14例，女6例；年龄(52.12±6.41)岁；体质指数(body mass index，BMI)为(22.12±3.79)kg/m2。非不良预后组，男35例，女27例；年龄(53.45±5.76)岁；BMI为(21.46±3.54)kg/m2。不良预后组与非不良预后组性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①经头颅CT确诊为HICH；②存在术后颅内感染，包括高热、头痛及脑膜刺激征等临床表现，脑脊液白细胞>1 180×106/L、蛋白质>2.2 g/L、葡萄糖<1.9 mmol/L，脑脊液细菌培养呈阳性；③病历资料完整；④病人及其家属对本研究知情同意，并签订知情同意书。排除标准：①既往有脑卒中病史的病人；②合并心、肝、肺、肾等脏器严重疾病的病人；③妊娠期妇女。本研究经我院伦理委员会批准通过，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 样品采集 所有研究对象于术后第1天清晨抽取空腹静脉血5mL，加入适当剂量的枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min离心30 min，获取血浆样本，冷冻保存待测。

1.2.2 血浆DD、HBP水平检测 采用全自动血凝分析仪(厂家：日本sysmex公司，型号：CA7000)检测血浆DD水平；采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定血浆HBP水平，操作步骤严格按照HBP ELISA试剂盒(厂家：北京百奥莱博科技有限公司，货号：ZN2034)说明书进行。

2 结 果

2.1 感染组与非感染组血浆DD、HBP水平比较 感染组血浆DD、HBP水平均明显高于非感染组(P<0.05)。详见表1。

表1 感染组与非感染组血浆DD、HBP水平比较(±s) 单位：ng/mL

2.2 不良预后组与非不良预后组血浆DD、HBP水平比较 不良预后组血浆DD、HBP水平均明显高于非不良预后组(P<0.05)。详见表2。

表2 不良预后组与非不良预后组血浆DD、HBP水平比较(±s) 单位：ng/mL

2.3 Logistic回归分析影响HICH术后颅内感染病人不良预后的因素 以血浆DD、HBP均值为界限分为高表达和低表达(高表达=1，低表达=0)，将血浆DD、HBP纳入自变量，以HICH术后颅内感染病人是否发生不良预后为因变量(不良预后=1，非不良预后=0)，进行Logistic回归分析，结果显示，血浆DD、HBP高表达均是影响HICH术后颅内感染病人不良预后的独立危险因素(P<0.05)。详见表3。

表3 Logistic回归分析影响HICH术后颅内感染病人不良预后的因素

2.4 ROC曲线分析血浆DD、HBP对HICH术后颅内感染病人不良预后的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血浆DD预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.660[95%CI(0.525，0.796)，P<0.001]，截断值为93.146 ng/mL，灵敏度为60.0%，特异度为67.7%。血浆HBP水平预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.775[95%CI(0.662，0.888)，P<0.001]，截断值为15.242 ng/mL，灵敏度为85.0%，特异度为61.3%。血浆DD、HBP联合预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.790[95%CI(0.682，0.897)，P<0.001]，灵敏度为65.0%，特异度为82.3%。详见图1。

图1 血浆DD、HBP对HICH术后颅内感染病人不良预后预测价值的ROC曲线

3 讨 论

HICH为高血压严重并发症，起病急，病情凶险，致残率及病死率较高，严重危害病人生命健康及生活质量。HICH手术会破坏脑组织及血脑屏障的完整性，导致颅内感染的发生，若感染控制不佳，病死率较高，严重影响预后[7-9]。因此，早期、及时、有效地预防感染具有重要的意义。

在发生HICH时，凝血及纤溶的动态平衡被打破，凝血功能增强，纤维蛋白发生溶解，并产生纤维蛋白降解产物[10-11]。DD是一种特异性纤维蛋白降解产物，其水平升高能够反映凝血及纤溶系统的激活，可以作为评判体内高凝状态、继发性纤溶功能亢进的特异分子标志物[12-14]。李军等[15]研究指出，DD能反映HICH病人的病情严重程度，可作为评估HICH预后的灵敏度指标。李心笛等[16]研究表明，DD与脓毒症病人的病情严重程度密切相关，是脓毒症病人预后的独立危险因素。本研究结果显示，感染组血浆DD水平明显高于非感染组，不良预后组血浆DD水平明显高于非不良预后组，表明DD可能通过参与机体凝血及纤溶反应，进而在HICH颅内感染的病情进展及预后不良中发挥重要作用，其水平升高提示病人不良预后的风险较大。本研究Logistic回归分析结果显示，血浆DD高表达是影响HICH颅内感染病人不良预后的独立危险因素，提示DD可能作为预测HICH术后颅内感染病人不良预后的有效指标，其高表达提示预后不良，为病人的临床治疗提供了一定参考依据。本研究ROC曲线分析结果显示，血浆DD预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.660，截断值为93.146 ng/mL，灵敏度为60.0%，特异度为67.7%，也进一步表明血浆DD对HICH术后颅内感染病人的不良预后具有一定预测价值，当血浆DD水平高于93.146 ng/mL时，提示HICH术后颅内感染病人发生不良预后的风险较高。

HBP属于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族，是一种急性期蛋白，由多形核白细胞合成和分泌，具有调节炎性反应、改变内皮细胞通透性、趋化及杀菌抑菌等作用[17-18]。当机体发生感染时，菌体组织或其释放的毒素可刺激中性粒细胞释放HBP，能增强机体对损伤或感染的免疫反应，促进炎性因子的释放，加重炎症反应[19-20]。因此，HBP水平升高，提示出现感染，可以作为一项早期感染指标应用于临床。本研究结果显示，感染组血浆HBP水平明显高于非感染组，不良预后组血浆HBP水平明显高于非不良预后组，表明HBP作为重要的致炎因子和急性期蛋白在HICH病人颅内感染病情进展中起着重要作用，提示HBP可能通过在调节炎性反应等过程中发挥作用，进而在HICH颅内感染的发生机制中承担重要角色，但其具体作用机制仍待进一步研究。本研究Logistic回归分析结果显示，血浆HBP高表达是影响HICH颅内感染病人不良预后的独立危险因素，表明HBP可能作为HICH颅内感染病人的预后预测指标，其水平升高提示病人预后不良。本研究ROC曲线分析结果显示，血浆HBP水平预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.775，截断值为15.242 ng/mL，灵敏度为85.0%，特异度为61.3%，提示血浆HBP可能作为预测HICH颅内感染病人不良预后的指标，具有一定的预测价值。本研究联合血浆DD、HBP预测HICH术后颅内感染病人不良预后的曲线下面积为0.790，灵敏度为65.0%，特异度为82.3%，表明二者联合检测对HICH术后颅内感染病人的预后预测价值更高。

综上所述，HICH术后颅内感染病人血浆DD、HBP水平升高，且两者均对HICH颅内感染病人的不良预后具有一定预测价值，且二者联合检测预测价值更高。但由于DD、HBP参与HICH颅内感染的作用机制尚未完全明确，仍有待进一步研究。