曲美他嗪治疗经皮冠状动脉介入术后心绞痛有效性和安全性的系统评价

卢 山，郭自强，刘丽华

心绞痛是因暂时性心肌缺血引起的以胸痛为主要特征的临床综合征，是冠心病最常见的临床表现。通常见于冠状动脉至少1支主要分支管腔直径狭窄在50%以上的病人，当体力或精神应激时，冠状动脉血流不能满足心肌代谢的需要，导致心肌缺血，引起心绞痛发作。此外，亦可由于冠状动脉痉挛或内皮功能障碍等原因引发心绞痛，休息或含服硝酸甘油可缓解。慢性稳定型心绞痛指心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化[1]。我国冠心病患病率、死亡率逐年升高，与此同时，日趋攀升的医疗费用也为病人及其家属造成了沉重的经济负担[2]。 经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗冠心病的重要方法，可快速恢复心脏冠状动脉血流。但PCI操作也可引起冠状动脉和心肌组织损伤，20%～34%的血运重建术后病人主要血管狭窄虽已解决，但仍会反复发作心绞痛，影响病人的生活质量及预后[3]。

治疗稳定型心绞痛的传统血流动力学药物包括β受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类等，通过降低心率和血压减少三磷酸腺苷(ATP)消耗，或通过增强冠状动脉血流量，增加ATP生成来减少心绞痛发作。而曲美他嗪则是通过提高缺血心肌的代谢发挥抗心绞痛作用[4]。2019年，欧洲心脏病学会(ESC)慢性冠脉综合征(CCS)指南中建议将曲美他嗪的使用等级由Ⅱb提升至Ⅱa[5]，目前，曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛病人的有效性和安全性在国内被许多研究证明，但由于样本量较少，仍需深入研究。本Meta分析旨在系统评价曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛的有效性和安全性，以期为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 近10年国内外公开发表的有关曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛的随机对照试验(RCT)。语种限定为中文、英文。

1.1.2 研究对象 成功行急诊PCI或择期PCI的冠心病病人，病程、性别、种族不限。

1.1.3 干预措施 对照组给予内科常规治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等药物，试验组在对照组基础上给予曲美他嗪。

1.2 排除标准 ①研究对象对药品过敏；患有帕金森病、帕金森综合征、震颤、不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍性疾病；伴有严重肾功能损害；②研究对象PCI术前服用曲美他嗪；③对照组治疗措施模糊；④重复发表及无法获得全文。

1.3 检索策略与文献提取 应用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)、维普中文期刊服务平台数据库(VIP)、PubMed、Cochrane Library、Elsevier。检索时间为2010年1月—2020年12月。由2名研究者独立交叉进行数据提取与文献质量评价，意见不统一时，由研究组讨论决定。具体检索式如下：

中文检索式：

#1 “冠心病”或“冠状动脉粥样硬化性心脏病”或“心绞痛”

#2 “曲美他嗪”

#3 “经皮冠状动脉介入术后”

#4 “有效性”或“疗效”或“安全性”或“有效性和安全性”或“疗效和安全性”或“预后”

#5 “随机对照试验”或“对照”或“随机”或“试验”

#6 #1和 #2和 #3和 #4和 #5

英文检索式：

#1 "trimetazidine"

#2 "percutaneous coronary intervention" OR "PCI"

#3 "coronary atherosclerotic cardiopathy" OR "coronary atherosclerotic heart disease" OR "angina”"

#4 "benefits" OR "efficacy" OR "safety" OR "benefits and safety" OR "efficacy and safety" OR "prognosis"

#5 "randomized controlled trial" OR "random" OR "control" OR "trial"

#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5

1.4 质量评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价标准，从以下几个方面对纳入的文献进行方法学质量评价。①选择偏倚：是否详细描述了随机序列的产生和隐藏随机分配序列的方法；②实施偏倚：是否详细描述了对研究者和受试者实施盲法的方法；③测量偏倚：是否详细描述了对研究结果评价者实施盲法的方法；④随访偏倚：是否完整地报告了每个主要结局指标的数据，包括失访及退出，以及是否明确报道了失访及退出的原因；⑤报告偏倚：描述的信息是否可供系统评价者判断选择性报告研究结果的可能性及相关情况；⑥其他偏倚：除上述偏倚外，提供的信息是否可评估存在其他引起偏倚的因素。按照“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”和“高度偏倚风险”表示各项评价结果，以偏倚风险比例图及偏倚风险汇总图呈现。

1.5 结局指标 ①心绞痛发作例数；②主要心脏不良事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括死亡、非致命性心肌梗死、再次血运重建术，或因心脏事件住院、因心绞痛导致药物剂量改变或增加等；③不良反应(adverse reaction，ADRs)；④左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；⑤6 min步行距离(6-minute walking distance，6MWD)。

1.6 统计学处理 运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4统计软件对纳入的文献进行Meta分析。连续型变量选择均方差(MD)作为其效应指标；二分类变量采用相对危险度(RR)作为其效应指标；各效应量均以95%置信区间(CI)表示。使用Q检验及I2进行异质性检验，以P<0.05为差异有统计学意义。当I2≤50%时，则异质性可接受，采用固定效应模型；当I2>50%，则存在高度异质性，采用随机效应模型；分析导致异质性的原因，并针对可能引起异质性的原因进行亚组分析。最后进行敏感性分析以评价Meta分析结果是否稳定和可靠。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 按照检索策略计算机检索，初步获得349篇文献，剔除重复研究后获得261篇文献，浏览题目和摘要初筛后获得30篇文献，阅读全文复筛后，最终纳入12篇文献[6-17]，其中，中文文献11篇，英文文献1篇，涉及7 573例病人。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价标准，纳入的12篇文献中，5篇[6-7，9，14，16]文献采用了随机数字表法，1篇[17]文献采用中央随机化，1篇[12]文献采用了数字法随机，其余文献均提及随机，但未描述具体随机方法。1篇[17]文献对分配隐藏描述清楚，并提及实施盲法，其余文献均未提及。1篇[7]文献报道了失访、退出情况。1篇[17]文献报道无选择性报告偏倚，余文献均未提及。12篇文献均未提及其他偏倚。纳入的各项研究偏倚风险评估详细信息见图2、图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛发作例数 4项研究[6，9，11，15]报道了心绞痛发作例数。异质性检验结果，P=0.36，I2=7%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组心绞痛发作例数较对照组减少，差异有统计学意义[RR=0.51，95%CI(0.38，0.69)，P<0.000 01]。详见图4。

2.4.2 MACE 6项研究[6，9-11，15，17]报道了MACE。异质性检验结果，P=0.28，I2=21%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组在减少MACE方面与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI(0.88，1.05)，P=0.36]。详见图5。

图2 偏倚风险汇总图

图3 偏倚风险比例图

图4 两组心绞痛发作例数比较的森林图

图5 两组MACE发生率比较的森林图

2.4.3 不良反应 4项研究[8-9，14，17]报道了不良反应发生情况。异质性检验结果，P=0.85，I2=0%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组在减少不良反应发生方面与对照组比较差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，P=0.87]。详见图6。

图6 两组不良反应发生率比较的森林图

2.4.4 LVEF 7项研究[6-7，9，12-13，15-16]报道了LVEF。异质性检验结果：P=0.13，I2=40%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组LVEF较对照组升高，差异有统计学意义[MD=4.85，95%CI(4.00，5.70)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组LVEF比较的森林图

2.4.5 6MWD 6项研究[6-7，12-13，15-16]报道了6MWD。异质性检验结果，P=0.15，I2=39%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组6MWD较对照组增加，差异有统计学意义[MD=45.09，95%CI(37.81，52.37)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组6MWD比较的森林图

2.5 敏感性分析 对心绞痛发作例数、MACE、不良反应、LVEF、6MWD采用不同的统计方式和效应模型进行敏感性分析，均未从实质上改变Meta分析结果，提示研究结果可靠。敏感性分析结果详见表2。

表2 敏感性分析结果

(续表)

3 讨 论

曲美他嗪是一种抗心绞痛药物，不同于常用的抗心绞痛药物，它不具有血流动力学效应，而是通过提高缺血心肌的代谢效率以此产生抗心绞痛作用。曲美他嗪可提高丙酮酸脱氢酶的活性，从而使丙酮酸从胞浆进入线粒体，随后在Kreb循环中进行氧化。同时，曲美他嗪可以抑制脂肪酸的β-氧化。以上这些效应在缺血条件下是有利的。曲美他嗪通过将底物的使用从游离脂肪酸转移到碳水化合物，形成厌氧ATP，虽然程度较低，但在无氧情况下会发生，然而无氧却是缺血条件下能量生产的限制因素[17]。2014年一项关于曲美他嗪治疗稳定型心绞痛疗效观察的Meta分析研究结果证实，曲美他嗪可以减少心绞痛发作和硝酸甘油使用，并且能够增加稳定型心绞痛病人ST段压低1 mm阈值和运动高峰时间[4]。这些结果支持曲美他嗪作为二线药物，可减少对β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂(CCB)以及长效硝酸酯类药物不能耐受、有禁忌证或症状未被充分控制的心绞痛发生频率，提高运动耐量[5]。

本研究结果表明，曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛病人在心绞痛发作例数、LVEF、6WMD方面优于对照组，而在MACE、不良反应方面差异无统计学意义。因此，曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛病人在MACE及安全性方面尚不能证明有效，仍需进一步探究曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛病人的预后与安全性。纳入1篇已发表的阴性结果英文文献，其研究中使用的曲美他嗪剂量为35 mg 、每日2次，与其他中文文献曲美他嗪剂量20 mg、每日3次有所不同，且随访时间及样本量较其他中文文献更长、更多，可能是在MACE、不良反应方面两组差异无统计学意义的原因。

本Meta分析具有一定的局限性：①部分英文数据库无法获取全文，仅纳入1篇英文文献，但该篇文献样本量充足，质量高；②纳入的部分研究未提及具体分配方法，分配隐藏及盲法未交代，可能会导致选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚；③由于各项研究所涉及的研究背景、研究地点、种族等不同，可能会产生混杂偏倚。因此，希望今后的临床研究可以严格按照偏倚风险评价表设计与实施，提高研究质量，从而进一步客观、真实地系统评估曲美他嗪治疗PCI术后心绞痛的疗效和安全性，以期为临床提供科学可靠的指导。