重复经颅磁刺激作用的脑机制研究进展

樊衍孜，吕亚婷

(1. 杭州师范大学附属医院认知与脑疾病研究中心，浙江 杭州 310015； 2. 杭州师范大学心理科学研究院，浙江 杭州 311121；3. 浙江省认知障碍评估重点实验室，浙江 杭州 311121)

0 引言

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是将变化的高强度电流通过一个磁性线圈产生变化的磁脉冲，这个磁场可以穿过头皮和头骨在大脑中产生二次离子电流，从而达到兴奋或者抑制大脑活动的效果[1-2].

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)指一次施加一串脉冲，对单个部位进行重复且有规律的刺激[3]，从而产生兴奋或抑制大脑皮层兴奋性的作用[4-5].rTMS的优点在于其兴奋或抑制的效果不仅出现在刺激时，还可以持续到刺激停止后的一段时间，从而发挥神经调控作用，为rTMS应用于临床治疗提供了可能[3,6-7].目前rTMS已经正式被美国FDA批准用于治疗抑郁症、偏头痛和强迫症，并且在对脑卒中、帕金森病等运动功能障碍患者的治疗研究中取得了一定进展[8-11].

初级运动区(primary motor cortex，M1)作为负责计划和执行运动功能的重要脑区，是rTMS治疗帕金森病、抽动症等运动障碍最常用的刺激靶点[12-15].但目前rTMS治疗运动障碍的神经机制仍不明确.许多研究通过rTMS刺激健康人的M1，以期了解rTMS作用的脑机制.近些年脑影像技术的发展，多种成像手段及分析方法的应用，为研究rTMS干预的神经机制提供了更多的证据[16-20].

本文对基于脑影像技术探究rTMS作用于健康人M1后脑活动变化的文献进行综述，以期对rTMS作用的脑机制有更加深入的了解，从而更好地为rTMS治疗运动障碍提供指导.表1列出了rTMS刺激健康人M1的部分脑成像研究.

表1 rTMS刺激M1的脑成像研究Tab.1 Neuroimaging studies of rTMS on M1

1 兴奋性rTMS研究

不同的rTMS刺激模式能够对大脑皮层产生抑制或者兴奋的效果，从而引起MEP阈值的升高或降低.一般来说，兴奋性的rTMS模式包括高频(>1 Hz)rTMS及特定的rTMS序列如iTBS、兴奋性QPS，具有易化局部神经元活动的作用，增加皮质的兴奋性，从而使MEP阈值降低波幅增大[28].

1.1 兴奋性rTMS的任务态研究

基于BOLD的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术是近年来研究大脑功能的常用手段.任务态fMRI是指被试在扫描过程中需要执行特定任务的技术，常被用于研究特定认知任务引起的脑活动[29].近期已有研究者使用任务态fMRI观察rTMS刺激前后执行运动任务时大脑激活水平的变化.Wang等将45名健康被试随机分为3组，分别采用90% RMT强度的1 Hz、3 Hz和假刺激rTMS刺激左侧M1(脉冲数目为1 500个)，刺激前后在被试执行手指敲击任务期间进行任务态fMRI的扫描.研究者比较了刺激前后各组在动手任务期间感觉运动网络的BOLD信号变化百分率PSC，发现在高频刺激左侧M1后，刺激侧M1在动左手食指和右手食指时PSC升高，表明高频rTMS能够提高刺激靶点的活动.对于远隔脑区，与刺激前相比，右侧背侧PMd在动右手时PSC显著升高，左侧PMd在动左手时PSC显著降低[16].而Yoo等的研究有不同的发现，他们使用10 Hz(90% RMT，脉冲数目1 000个)刺激30名健康被试右侧M1，在rTMS干预前后进行左手序列运动任务和感觉任务fMRI扫描，并比较了刺激前后执行两种任务时大脑激活程度的变化.结果显示，高频刺激后刺激靶点的BOLD信号没有显著变化，远隔脑区激活变化更为明显：运动相关脑区如双侧前辅助运动区、双侧基底节，以及非运动相关脑区如左侧背外侧前额叶、右侧小脑半球和顶下小叶在左手序列运动时BOLD信号活动增加；而在执行感觉任务时，感觉相关脑区如双侧S1、双侧扣带回、右侧脑岛，以及其他脑区如右侧SMA的BOLD活动受到了抑制[23].Crdenas-Morales等采用了被试内重复测量设计，使用iTBS刺激健康被试左侧M1.被试需参与3个流程的实验，分别为真刺激前后的双手选择反应任务fMRI扫描、假刺激前后的双手选择反应任务fMRI扫描及右手cMAPs的测量.研究者比较了刺激前后全脑BOLD信号的变化，发现与假刺激相比，iTBS引起刺激靶点和运动相关脑区如双侧SMA、PMA和左侧扣带回在双手选择反应任务期间BOLD信号显著降低，而iTBS刺激后cMAPs幅度增加.这可能代表着iTBS降低了突触后电位，从而促进了神经信号的传输效率[20].

综上，已有的任务态fMRI研究表明，兴奋性rTMS引起的在执行运动任务时刺激靶点和远隔脑区的BOLD信号变化是不同的.3项研究分别发现在刺激后靶点活动水平存在升高[16]、不变[23]和降低[20]的现象.对于远隔脑区，兴奋性rTMS刺激M1后引起了任务相关脑区活动水平的上升[16]或下降[20,23].此外，rTMS刺激也会引起非运动相关脑区活动的变化.研究结果之间存在较大差异，其原因可能是：1)各研究的任务不一致，如Wang等采用左右手分别的手指敲击任务，Yoo等采用左手序列运动任务和感觉任务，Crdenas-Morales等则采用选择反应时任务；2)刺激的靶点不同，左侧M1和右侧M1都有选择；3)刺激模式不同，分别为10 Hz rTMS、3 Hz rTMS和iTBS.未来研究可以考虑探究不同模式的兴奋性rTMS刺激M1后执行相同任务期间大脑活动的差异.同时，除了关注运动相关脑区活动的改变，也应关注rTMS对其他脑区的影响.

1.2 兴奋性rTMS的静息态研究

不少研究发现rTMS不仅会引起执行运动任务时大脑活动的变化，也会引起无任务执行即静息状态时大脑代谢及功能的改变.脑血流(cerebral blood flow,CBF)能够反映局部大脑活动程度[30]，常用来测量脑血流的影像技术包括正电子发射断层显像(position emission tomography，PET)、动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)等.一项PET研究中，Rounis等将高频rTMS(5 Hz)刺激左侧 M1(90% RMT，刺激数目1 800个)前后任务态和静息态的rCBF变化进行了比较,发现无论在任务态还是静息态下，双侧前额叶、S1、前扣带运动皮层和顶叶，以及左侧M1和PMv，在高频刺激后rCBF相较于基线上升，而双侧小脑和颞上回的rCBF在高频刺激后降低[22].另一项ASL的研究只比较了静息状态下iTBS干预前后rCBF的变化，发现刺激前后双侧感觉运动区的rCBF并没有显著变化[20].以上两项关于兴奋性rTMS刺激前后静息态CBF变化的研究结果并不一致，可能是采用了不同的刺激模式(高频rTMS、iTBS)引起的.

静息态fMRI(resting-state fMRI，rsfMRI)是指扫描期间无需被试进行任何任务，对脱氧血红蛋白变化比较敏感的一种成像技术，可间接反映神经元活动的变化.FC和图论分析是目前最常用的rsfMRI分析方法，FC可以计算不同脑区之间活动的同步性，图论分析则是基于FC的方法构建大脑功能网络，是对大脑不同的神经元、神经元集群或脑区之间动态活动交互整合的直观描述，可以揭示功能网络拓扑属性的变化[31-32].近些年不少研究者使用rsfMRI来测量rTMS刺激前后大脑功能网络的改变.Wei等将45名健康人随机分为3组，分别采用1 Hz、3 Hz和假刺激rTMS刺激左侧 M1(90% RMT，脉冲数目1 500个)，刺激前后进行rsfMRI扫描，比较rTMS干预前后感觉运动网络拓扑属性的差异，发现高频rTMS刺激左侧M1后，在全局水平上感觉运动网络小世界属性没有明显改变，在节点水平上右侧SMA介数中心度降低.这说明右侧SMA在感觉运动网络中的重要性下降,提示了高频rTMS可能会抑制对侧半球的活动.同时研究者还发现当刺激对侧即右侧SMA和右侧中央前回时FC升高，提示了大脑对抑制的补偿作用[17].而另一项rsfMRI的研究则报告兴奋性rTMS引起的FC和MEP的变化存在剂量依赖效应.该研究采用被试内设计，每隔15 min对被试的左侧M1进行1次iTBS刺激(共重复3次)，每次刺激后测量MEP并计算左侧M1和5个运动相关脑区(双侧SMA、双侧PMd、右侧M1)的FC.结果发现FC随着刺激数量的增加而增强，其中左侧M1和左侧PMd的FC在第三次iTBS干预后显著高于前两次iTBS刺激后的FC.同时，MEP的振幅随刺激数量增加而升高，呈现剂量依赖效应.另外，感觉运动区中与M1显著相关脑区的平均FC的增加和MEP的增加呈正相关.但该研究也提示个体差异对iTBS刺激后效影响很大[18-19].Watanabe等则采用QPS刺激模式研究MEP和FC变化的相关性.6名被试接受兴奋性QPS刺激左侧M1，刺激前后都进行了rsfMRI扫描和MEP测量.比较刺激前后双侧M1之间FC的变化，发现兴奋性的QPS降低了两半球M1之间的FC，且半球间FC的变化幅度与MEP的变化幅度显著负相关[26].以上基于rsfMRI的研究表明兴奋性rTMS可能会引起半球间FC降低和半球内FC升高，且FC的变化和MEP的变化存在关联.但具体哪些脑区间FC的变化并没有统一的发现，其原因可能与不同的刺激模式和刺激时长有关.

2 抑制性rTMS研究

抑制性的rTMS模式包括低频(≤1 Hz)rTMS和特定的抑制性rTMS序列如cTBS、抑制性QPS，具有抑制局部神经元活动的作用，降低皮质的兴奋性，从而使MEP阈值升高波幅降低[28].

2.1 抑制性rTMS的任务态研究

Min等采用被试内设计，20名被试分别接受1 Hz和假刺激rTMS刺激左侧M1(90% RMT，刺激数目600个).刺激前和刺激后每10 min测量被试手指运动任务期间的大脑BOLD信号并比较刺激前后大脑激活程度的差异，发现低频rTMS刺激的抑制效果不发生在刺激靶点(左侧M1)，而是在远隔脑区(如双侧额下皮层、右侧S1、颞叶皮层和后顶叶皮层)，且抑制效果在20 min左右达到顶峰[27].Wang等比较了1 Hz rTMS刺激被试左侧M1(90% RMT，刺激数目1 500个)前后感觉运动网络PSC的差异，发现在执行左手敲击任务时，刺激靶点活动无明显变化，左侧S1、PMv、SMA和壳核的PSC减少[16].这两项基于任务态fMRI的研究一致表明抑制性rTMS对刺激靶点的活动水平并无显著的抑制作用，主要表现为对远隔脑区活动的抑制，但rTMS刺激前后执行运动任务时rCBF却发生了不一样的变化.Orosz等采用被试内设计，14名被试分别接受cTBS刺激和假刺激，刺激靶点为右侧M1.刺激前后在被试执行左手序列运动任务时进行ASL扫描，结果显示，和假刺激相比，cTBS会引起左手序列运动任务期间双侧M1的rCBF升高[24].Lee等的研究也有类似的发现.研究者采用被试内设计，8名被试分别接受1 Hz rTMS(90% RMT，刺激数目1 800个)刺激和假刺激(两刺激不在同一天进行)，刺激靶点为左侧M1.结果显示，相比于假刺激，低频刺激后靶点及其附近脑区(左侧M1、S1)以及右侧PMd的rCBF升高[21].以上研究表明，执行运动任务时，抑制性rTMS引起的靶点、远隔运动相关脑区BOLD信号的变化和CBF的变化是相反的，这也许反映了抑制性rTMS刺激后的代偿效果：由于rTMS抑制导致执行同样任务时耗氧活动的增加可以通过CBF的增加得到补偿.

2.2 抑制性rTMS的静息态研究

抑制性rTMS除了能引起执行运动任务时大脑活动的改变，也会引起静息状态大脑代谢及功能的改变.Lee等使用PET对低频rTMS(1 Hz)刺激左侧 M1(90% RMT，刺激数目1 800个)前后任务态和静息态的rCBF进行了比较,发现双侧PMd、小脑、顶下小叶，左侧M1、基底节、SMA和前额叶皮层在刺激后rCBF相较于基线上升；而双侧额叶盖部、颞上回，左侧扣带运动皮层，右侧PMv和小脑，在低频刺激后rCBF降低[21].在另一项研究中，Vernieri等采用1 Hz rTMS(100% RMT，刺激数目1 200个)刺激12名被试左侧 M1，另外12名被试接受假刺激.研究者使用经颅多普勒测量大脑中动脉的MFV和VMR并比较了刺激前后的变化，发现和假刺激组比，1 Hz rTMS刺激使大脑MFV在短时间(最多10 min)内降低，而使VMR在长时间(至少5 h)内升高.前期检测到MFV的减少可能是由于靶点神经活动受到rTMS抑制引起的，之后VMR长时间的升高可能反映了人脑依赖氧气和代谢物供应而具备的神经血管耦合机制[25].而一系列rsfMRI的研究表明抑制性的rTMS会引起脑区间FC的改变.在Watanabe等的研究中，6名被试接受抑制性QPS对左侧M1的刺激，并在刺激前后进行rsfMRI扫描和MEP测量.研究者通过比较刺激前后双侧M1之间FC的变化发现两半球M1之间的FC在刺激后升高，且半球间FC的变化幅度与MEP的变化幅度显著负相关[26].Wei等分别采用1 Hz和假刺激rTMS刺激被试左侧 M1(90% RMT，脉冲数目1 500个)，并通过rsfMRI扫描比较rTMS干预前后感觉运动网络拓扑属性的差异，发现1 Hz rTMS刺激左侧M1后，在全局水平上感觉运动网络小世界属性没有明显改变，在节点水平上左侧中央旁小叶(paracentral lobule，PCL)的节点度和介数中心度降低，说明左侧PCL在感觉运动网络中的重要性下降,且左侧PCL和左侧M1 的FC降低，提示了低频rTMS可能会抑制同侧半球的活动[17].上述研究结果表明，抑制性的rTMS会引起半球间FC升高和半球内FC的降低.但哪些脑区间FC发生了变化仍未有一致的结果，这可能与不同的刺激模式和测量间隔时间有关.

3 总结和展望

本文从局部指标(rCBF、激活、PSC等)、连通性指标(FC)和电生理指标等多角度阐述了rTMS刺激初级运动区后一段时间大脑神经机制的改变，rTMS 对大脑的影响不仅限于刺激靶点，与靶点功能相关的远端脑区也会受到影响.但现有研究的结果并不一致，未来研究可以从以下几个方面进行：

首先，大部分研究只考虑了运动相关区域活动的改变，未来研究既要关注运动相关区域，也要关注非运动脑区的变化.在任务态的研究中，不同的刺激模式及运动任务的选择可能对rTMS的效果影响最大，尤其对于兴奋性rTMS的干预效果，未来可以考虑探究不同兴奋性rTMS模式在相同运动任务时引起大脑活动变化的差异.静息态的研究则发现兴奋性和抑制性的rTMS都会引起半球间和半球内FC的改变，这对于rTMS治疗运动障碍非常有指导意义，如已有研究指出卒中后运动障碍患者存在大脑两侧半球间和半球内FC的异常[33-35]，未来研究可以考虑探究不同rTMS刺激模式对半球间和半球内FC的影响，为治疗卒中后运动障碍提供有价值的rTMS治疗方案.

其次，已有研究局限于皮层上的运动相关脑区之间FC的改变，少有涉及深部脑区的讨论，而许多运动障碍如帕金森病和亨廷顿病，与丘脑、壳核和小脑等皮质下区域的损伤有关[36-37].未来可以通过分析皮层与皮层下区域FC的变化来探究rTMS对深部脑区调控的机制，为这些疾病的治疗提供参考.

第三，使用rsfMRI探索rTMS脑机制的研究都基于FC的方法来刻画脑区间连通性的改变，较少关注静息态局部脑活动的变化，未来研究可以通过计算局部脑活动指标如低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部活动一致性(regional homogeneity，ReHo)来探究rTMS对非任务状态下大脑活动的影响，更全面地了解rTMS的作用机制，为治疗运动障碍提供全方位的指导.