ω-3 多不饱和脂肪酸防治心血管疾病的研究进展

诸葛瑞琪综述，刘梅林审校

心血管疾病（CVD）是全球面临的重要健康问题，是威胁人类健康的“头号杀手”。尽管目前CVD二级预防药物已得到广泛应用，但患者的残余心血管风险依然很高[1-2]。近年来的流行病学、生物学以及基因组学证据显示，CVD 患者残余心血管风险在一定程度上与甘油三酯水平升高有关[1-3]。ω-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）具有降低甘油三酯、抑制动脉粥样硬化斑块破裂、抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化等生理作用[4-8]，其对CVD 的防治作用日益成为心血管领域研究的热点。

1 ω-3 PUFA 的来源及生理功能

ω-3 PUFA 家族包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和α-亚麻酸（ALA），是人类健康饮食的重要组成部分。EPA 和DHA 为动物来源的多不饱和脂肪酸，其最佳膳食来源为海洋多脂鱼。此外，多种膳食补充剂如鱼油、鱼肝油、磷虾油、藻类油等也含有EPA、DHA 等成分[5]。在鱼油制剂处方药物中，EPA 和DHA 含量更高，多数为两种成分混合制剂，少数为纯EPA 制剂（表1）。ALA 是人体内EPA 和DHA 的代谢前体，仅存在于植物油中，如亚麻籽油、紫苏籽油等。

表1 各种海鱼、膳食补充剂及处方鱼油制剂中的EPA 和DHA 含量

ω-3 PUFA 对血脂的调节功能主要体现在降低甘油三酯水平，其主要机制包括抑制甘油三酯的合成与分泌、增加对循环中极低密度脂蛋白颗粒的清除等[4]。证据显示，2～4 g/d ω-3 PUFA 可降低血脂水平，4 g/d DHA+EPA 可使甘油三酯水平降低20%～30%，在严重的高甘油三酯血症（＞500 mg/dl）患者中，甘油三酯降幅可达到30%以上[7]。此外，ω-3 PUFA 具有改善内皮依赖性血管舒张功能、抑制血小板聚集、提高内膜稳定性、减轻炎症反应、抗氧化等多种生理作用[4-8]。研究显示，ω-3 PUFA 可以降低极高甘油三酯血症患者血液中超敏C 反应蛋白、脂蛋白残粒、载脂蛋白C Ⅲ、氧化低密度脂蛋白的含量，降低幅度与剂量呈正相关[4,8]。

2 流行病学研究

20 世纪60 年代，有研究显示，北极原住居民及日本人群冠心病患病率及死亡率低，可能与经常摄入EPA、DHA 含量丰富的深海鱼相关[9]。流行病学研究及病例对照研究显示，增加ω-3 PUFA 的摄入可降低CVD 死亡风险，其摄入量与冠心病、非致死性心肌梗死、心原性死亡风险呈负相关[10-11]。2018 年发布的一项前瞻队列研究纳入421 309 例受试者，跟踪随访16 年的结果显示，海鱼摄入量在最高五分位数（≥30.03 g/d）的人群与处于最低五分位（≤6.25 g/d）的人群相比，CVD 死亡率降低10%[12]。一项纳入427 678 例无CVD 健康受试者的大型队列研究显示，与不服用鱼油补充剂者相比，经常服用鱼油补充剂者全因死亡风险降低13%（HR=0.87，95%CI：0.83～0.90）、CVD 死亡风险降低16%（HR=0.84，95%CI：0.78～0.91）、CVD 发生风险降低7%（HR=0.93，95%CI：0.90～0.96），P均＜0.05[13]。

3 临床研究

3.1 心血管疾病一级预防中的随机对照研究（RCT）

来自日本的JELIS 研究纳入18 645 例高脂血症患者（包含一级预防及二级预防人群），随访5 年的结果显示，在一级预防人群中，与单纯他汀类药物治疗相比，他汀类药物联合EPA（1.8 g/d）的主要终点事件（心原性猝死、致死性及非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建）发生风险相似（P=0.132）[14]。

ASCEND 研究将15 480 例无明确CVD 的糖尿病患者随机分为试验组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰剂组，平均随访7.4 年发现，两组主要联合终点事件（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、短暂性脑缺血发作、血管性死亡）及次要终点事件（心血管事件、血运重建）发生率差异均无统计学意义，但试验组血管性死亡（死因为冠心病、脑卒中或其他血管性疾病）风险显著低于安慰剂组（HR=0.81，95%CI：0.67～0.99，P＜0.05）[15]。

VITAL 研究是一项针对普通人群而非CVD 高危人群的RCT，纳入25 871 例50 岁以上的健康男性和55 岁以上的健康女性，随机分为试验组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰剂组，平均随访5.3年的结果显示，两组的联合CVD 终点事件（心肌梗死、脑卒中、心血管死亡）发生率差异无统计学意义，但试验组冠心病死亡（HR=0.76，95%CI：0.49～1.16)、致死性心肌梗死（HR=0.50，95%CI：0.26～0.97）风险及冠状动脉介入治疗需求（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）均显著低于安慰剂组，P均＜0.05[16]。亚组分析显示，在日常鱼类摄入少于平均1.5 餐/周的人群中，补充ω-3 PUFA 可显著降低联合CVD 终点事件的发生风险[17]。

3.2 心血管疾病二级预防中的随机对照研究

1999 年，GISSI-Prevenzione 研究入选11 323 例新近（≤3 个月）发生心肌梗死患者，随访3.5 年的结果显示，鱼油补充剂组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）的主要终点事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）发生风险较安慰剂组显著下降（HR=0.86，95%CI：0.74～0.99，P＜0.05）[18]。

2007 年来自日本的JELIS 研究结果显示，相比于单独他汀类药物治疗，他汀类药物联合EPA（1.8 g/d）治疗可使CVD 二级预防亚组患者的冠状动脉事件发生风险降低19%（P=0.048），主要心血管事件(心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛和冠状动脉血运重建)发生风险显著低于对照组（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，P＜0.05）[14]。

GISSI-HF 研究是一项针对心力衰竭患者补充ω-3 PUFA 的RCT，入选6 975 例心力衰竭患者(NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级，9l%的患者左心室射血分数＜40%），试验组给予1 g/d ω-3 PUFA，平均随访3.9 年，试验组的全因死亡（HR=0.91，95%CI：0.83～0.99）、心血管死亡（HR=0.92，95%CI：0.85～0.99）风险均低于安慰剂组（P均＜0.05）[19]。

2010 年以后，多项大规模RCT 结果未能证实ω-3 PUFA 的心血管保护作用。

OMEGA 研究纳入3 851 例新近发生心肌梗死的患者，随访1 年的结果显示，试验组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）全因死亡、主要不良心血管事件、冠状动脉血运重建发生率与安慰剂对照组的差异均无统计学意义[20]。

ORIGIN 研究纳入12 536 例血糖调节受损患者，随机分为EPA+DHA 试验组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰剂对照组，平均随访6.2 年，尽管EPA+DHA 试验组患者甘油三酯水平下降幅度较安慰剂对照组更显著[（23.5±3.0）mg/dl vs.（9.0±3.0）mg/dl，P＜0.001]，但两组的总死亡及主要不良心血管事件发生风险无显著差异[21]。

Risk and Prevention 研究入选12 513 例有多种CVD 危险因素或已知CVD（除心肌梗死外）的患者，随机分为试验组（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰剂组，平均随访期5 年，结果显示，尽管试验组甘油三酯下降幅度比对照组更显著，但两组的主要联合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）发生率无明显差异[22]。

REDUCE-IT 研究为一项多中心、随机、双盲、对照研究，纳入8 179 例服用他汀类药物治疗的患者，其中71%为冠心病患者（二级预防），29%为合并至少1 项CVD 危险因素的糖尿病患者（一级预防）；试验组补充大剂量纯EPA 制剂（Vascepa 4 g/d，含EPA 3 600 mg），对照组补充等量矿物油；平均随访期4.9 年，结果显示，实验组的甘油三酯水平较对照组显著降低（21.6% vs.6.5%，P＜0.001），主要终点事件（心原性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建、不稳定性心绞痛）发生风险（HR=0.75，95%CI：0.68～0.83）以及全因死亡（HR=0.87，95%CI：0.74～1.02）、心原性死亡（HR=0.80，95%CI：0.66～0.98）、心肌梗死（HR=0.69，95%CI：0.58～0.81）、脑卒中（HR=0.72，95%CI：0.55～0.93）发生率均显著低于对照组，P均＜0.05[23]。

一些研究证据表明，EPA 带来的心血管获益并非依赖于甘油三酯水平的下降[4，24]，即使在规范心血管药物治疗的背景下，较高剂量的EPA 仍可使CVD 患者或CVD 高危人群获益。

STRENGTH 研究纳入13 078 例有混合性血脂异常的CVD 高危患者（56%为二级预防患者），在他汀类药物治疗的基础上，试验组补充混合鱼油制剂Epanova 4 g/d（含EPA 2 200 mg+DHA 800 mg），对照组补充玉米油4 g/d，研究提前终止；42 个月的随访结果显示，两组的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建、需要住院的不稳定性心绞痛）发生风险无显著差异（HR=0.99，95%CI：0.90～1.09），试验组的心房颤动发生风险显著增加（HR=1.69，95%CI：1.29～2.21），P均＜0.05[25]。

OMEMI 研究纳入1 027 例2～8 周 内发生心肌梗死的老年患者[70～82 岁，平均年龄（75.0±3.6）岁]，实验组和对照组分别补充混合鱼油制剂1.8 g/d（含EPA 930 mg+DHA 660 mg) 或安慰剂，随访2 年的结果显示，两组的主要终点事件（非致死性急性心肌梗死、计划外血运重建、脑卒中、全因死亡、因心力衰竭住院）发生风险无显著差异（HR=1.08，95%CI：0.82～1.41，P＜0.05），大出血事件、新发心房颤动发生风险均相似[26]。

ω-3 PUFA 类型（纯EPA 或EPA+DHA 混合）和剂量可能是影响临床结局的重要因素。补充较大剂量纯EPA 的REDUCE-IT 和JELIS 研究显示有心血管获益，而补充EPA+DHA 混合制剂的研究如STRENGTH 和OMEMI 研究，则多得出阴性结果。研究显示，相比于DHA，EPA 不升高低密度脂蛋白胆固醇水平，分子结构更稳定，具有更强的抗炎、抗氧化作用，抗动脉粥样硬化作用更显著[27-28]。EVAPORATE 研究显示，4 g/d EPA 可改善冠状动脉粥样硬化合并高脂血症患者的冠状动脉斑块容积和组成成分，抑制纤维脂质斑块进展[29]。

此外，各研究入组人群的选择、随访时长以及研究终点设计不同，很可能也是影响临床结局的因素。正在进行的大规模RCT——RESPECT-EPA 研究入选冠状动脉疾病患者，试验组补充1.8 g/d EPA，主要观察EPA 对心血管结局的影响[30]，未来可能将提供更多的数据支持。

3.3 Meta 分析

在REDUCE-IT 研究结果发布后，有Meta 研究纳入包含REDUCE-IT 研究在内的13 项RCT，总样本量127 477 例，结果显示，补充ω-3 PUFA 可以显著降低心肌梗死发生率、冠心病死亡及心血管死亡率；值得注意的是，在排除REDUCE-IT 研究后，仍然可以得到相同的结论[31]。

2020 年发 布的Cochrane Meta 分 析纳 入86 项RCT、共162 796 例不同CVD 风险的受试者，是目前为止涵盖ω-3 PUFA 相关RCT 最多的Meta 分析；结果显示，增加EPA 和DHA 摄入量不能降低全因死亡及心血管事件发生风险（高级别证据），可能对心血管死亡、脑卒中或心律失常发生风险无影响（中等级别证据），可能轻度降低冠状动脉事件（HR=0.91，95%CI：0.85～0.97，低级别证据）及冠状动脉事件相关死亡风险（HR=0.90，95%CI：0.81～1.00，低级别证据），P均＜0.05；进一步分析显示，各研究随访时间或ω-3 PUFA 补充剂量的不同并不影响上述结果[32]。

2020 年发表的一项Meta 分析共纳入40 项EPA/DHA 相关的RCT、共135 267 例受试者，结果显示，补充EPA 和DHA 可使心肌梗死、冠心病、致死性心肌梗死、冠心病死亡风险分别降低13%（高级别证据）、9%（高级别证据）、35%（中等级别证据）、9%（低级别证据），P均＜0.05；其中，ω-3 PUFA 对心肌梗死发生风险的降低作用呈剂量依赖性，ω-3 PUFA剂量每增加1 g/d，心肌梗死发生风险降低9%[33]。

4 指南推荐

2016 年，欧洲心脏病学会（ESC）推荐，CVD 一级预防人群每周食用l～2 次鱼，包含至少1 次多脂鱼（Ⅰ，B）[34]。

2017 年，美国心脏协会（AHA）发布ω-3 PUFA与CVD 预防的科学建议，推荐ω-3 PUFA 可用于冠心病二级预防及心力衰竭二级预防，以降低死亡及再入院风险（Ⅱa），但不推荐通过常规补充ω-3 PUFA 来预防糖尿病、脑卒中或心房颤动[35]。

2018 年，AHA 发布ω-3 PUFA 与CVD 的科学建议指出，海产品是心脏健康饮食的重要组成部分，建议每周食用1～2 次富含ω-3 PUFA 的非油炸海产品，以预防冠心病、缺血性脑卒中和心原性猝死[36]。

在REDUCE-IT研究结果发布后，2019 年，AHA 发布关于ω-3 PUFA 治疗高甘油三酯血症的科学声明，建议4 g/d EPA 制剂或EPA+DHA 制剂可用于降低甘油三酯水平，可单独或联合其他降脂药物应用[7]。

随后，美国国家脂质协会发布一项针对AHA血脂管理指南的补充声明，建议对于≥45 岁动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）患者，或≥50 岁且合并至少1 项CVD 危险因素的糖尿病患者，如果在高强度他汀类药物或已联合依折麦布治疗的情况下空腹甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，推荐使用EPA 治疗以降低ASCVD 风险（Ⅰ，B）[37]。

2019 年，ESC/欧洲动脉粥样硬化学会更新血脂异常管理指南，建议在他汀类药物治疗的基础上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl 的高危患者，应考虑他汀类药物联合4 g/d EPA 治疗，以改善血脂水平（Ⅱa，B）[38-39]。2020 年，美国糖尿病协会（ADA）推荐，糖尿病合并ASCVD 或合并其他CVD 危险因素的患者，如在他汀类药物治疗的基础上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，可考虑联用高纯度EPA（A级推荐）[40]。

在临床实践中，消费者和医疗保健提供者还需要认识到处方药和鱼油保健品之间的差异。与ω-3 PUFA 处方药物相比，鱼油保健品中ω-3 PUFA 含量及纯度低，稳定性差，缺乏严格的监管标准及循证医学证据，因此关于ω-3 PUFA 的临床研究结论和指南推荐不适用于鱼油保健品。2020 年《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》建议在我国居民膳食中适当增加富含ω-3 PUFA 的食物，但不推荐食用含有鱼油成分的保健品来控制血糖或预防CVD[41]。

综上，补充ω-3 PUFA 是否能够有效降低CVD风险，目前尚未达成共识。目前多项国外指南推荐大剂量ω-3 PUFA 制剂用于他汀类药物控制不佳的高甘油三酯血症患者的降脂治疗，尚无足够证据支持用于CVD 高危人群的一级或二级预防。目前缺乏我国人群的相关RCT 证据，后续应探索ω-3 PUFA在中国人群CVD 防治中的临床价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突