镁离子与心肌重构的相关机制研究进展

马杰综述，马丽红审校

心肌重构最初用于描述心肌缺血梗死后发生的重塑。现已被广泛用于各种原因引起的心力衰竭中描述心肌功能异常及结构重新排列的变化。影响心肌重构的因素包括缺血、机械牵拉、压力超负荷、心肌病以及血管活性物质和某些激素的作用等。狭义的心肌重构主要包括心脏结构的改变，包括心肌肥厚延长、二尖瓣移位脱垂、心肌舒缩异常等，广义的心肌重构还包括心肌电重构和心肌纤维化、心肌代谢重构等。心肌电重构是指心肌电生理特性的改变和电活动紊乱。心肌纤维化包括心肌间质成分改变、成纤维细胞合成胶原等[1]。

心肌重构的预防和逆转是慢性心力衰竭的治疗目标[2]。血清离子平衡紊乱在这个过程中发挥着重要作用，与慢性心力衰竭预后密切相关。维持慢性心力衰竭患者血清离子平衡是心力衰竭管理中的重要部分。其中镁离子管理显得尤为重要，指南推荐轻度或无症状的心力衰竭合并镁缺乏的患者，视缺乏程度可口服镁剂或静脉补充[3]。然而镁离子在心肌重构中的相关机制非常复杂且未见有明确统一的描述，现就此简要综述镁离子参与介导心肌重构相关过程中的机制研究进展。

1 镁离子与心肌重构的相关联系

镁离子是人体内的必需宏量元素，作为仅次于钾的第二丰富的细胞内阳离子，它参与了全身各系统600 多种酶促反应，包括神经递质的释放、激素受体的结合、跨膜离子的转运、能量代谢的调节、肌肉收缩等[4]。特别是镁离子在心血管系统中起着重要的生理作用。从20 世纪60 年代开始逐渐有一些临床研究证实，镁含量减少可引起心血管功能和结构的损伤[5]。

然而随着越来越多的研究开展，体内镁离子含量在心力衰竭的发生发展过程中的呈现出一定的相关性。Lutsey 等[6]纳入14 709 例观察者研究血清镁与发生心力衰竭风险相关性的社区动脉粥样硬化队列研究（ARIC），中位随访时间为20.6 年，结果发现与最高（≥1.8 mEq/L）血清镁类别相比，血镁最低（≤1.4 mEq/L）的参与者的心力衰竭风险更高（HR=1.71，95%CI：1.46～1.99，P＜0.05）。2020 年Wu 等[7]通过一项名为妇女健康倡议（WHI）队列中97 725 例绝经后妇女膳食镁摄入量与心力衰竭发生率的观察性研究，也发现了镁摄入量低与射血分数降低的心力衰竭发生风险增加明显相关（HR=1.81，95%CI：1.08～3.05，P＜0.05）。

血清镁离子与左心室肥厚之间存在高度显著的负相关。2010 年一项波美拉尼亚健康研究（SHIP）[8]记录1 348 例受试者随访5 年左心室质量（LVM）变化，以基线时血清镁离子作为连续变量的多重相关分析显示，在较低镁离子五分位数范围内的受试者中，5 年后的LVM 值显著增高（P＜0.0001）。同时采用Cox 比例风险模型分析了基线血清镁浓度随访时间为10.1 年的全因死亡率和心血管死亡率。其中基线下血清镁≤0.74 mmol/L 且出现左心室肥厚的受试者，全因死亡率明显增加（HR=1.89，95%CI：1.44～2.48，P＜0.001），心血管死亡风险明显增加（HR=2.13，95%CI：1.34～3.38，P＜0.001）[9]。

也有研究者认为心肌本身的健康状况可能决定了镁离子心肌保护的灵敏度。Amoni 等[10]在异丙肾上腺素引起的心室重构中，使用镁剂后心肌梗死体积减小，但不能逆转已经发生的心脏扩大、心脏重量增加等组织学变化。镁离子可能通过减弱心肌肥厚缺血前的变化而发挥作用，镁离子心肌保护作用仅存在于残存正常心肌细胞的肥厚心脏，与纤维化等组织学变化或血清镁离子的长期变化无关。镁离子保护作用可能发生在心肌重构早期甚至之前。

2 镁离子代谢与心肌重构相关机制

2.1 镁与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

在慢性心力衰竭中，RAAS 被慢性激活，是加重心肌损伤、心肌重塑、促进心力衰竭进展的重要因素[11]。有报道在高血压引起的心肌重构中存在着RAAS 激活导致的一定程度镁代谢紊乱。这种低镁状态继发于心肌重构RAAS 激活电压依赖性的相关血管炎症反应、血管内皮功能改变等[12]。

其中，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）参与血压及心脏功能的调节，引起血压升高、心肌肥大及纤维化等，在心肌重塑和心功能衰竭中起重要作用。在体外实验中Ang Ⅱ被证明直接引起镁离子的减少。郭瑞娜等[13]应用镁离子荧光探针技术证明了Ang Ⅱ在原代培养心肌细胞中诱导了胞内游离镁离子下降。Finckenberg 等[14]发现，补充镁可预防Ang Ⅱ诱导的心肌损伤，诱导出纤维化结缔组织生长因子（CTGF）。CTGF 是一种由转化生长因子β 诱导的富含半胱氨酸的新型成纤维蛋白。将镁稳态与胶原蛋白过渡状态联系起来。一个正常的镁平衡可以恢复心肌周边正常的胶原蛋白周转。

醛固酮可直接独立的增加心肌肥大，也可以通过导致镁离子减少影响心肌重构。Delva 等[15]发现16 例原发性醛固酮增多症患者，其特征是淋巴细胞中离子化镁的浓度显著降低。Runyan 等[16]发现醛固酮除了促进钠和液体潴留之外，还增加尿镁排泄，显著降低心肌组织中镁的浓度，使得心肌电活动不稳定、心肌细胞死亡和心脏骤停风险增加。这种有害作用也在几个实验模型[17]中得到证实，包括胶原合成增加和心肌纤维化、压力反射功能受损、儿茶酚胺摄取抑制和内皮功能障碍。反之，低镁也可使得RAAS 激活，使得醛固酮水平升高，尿量的增加也更进一步导致镁从肾脏排泄增加[3]。醛固酮引发的镁紊乱与心肌纤维化的发生也有关。Sontia 等[18]发现醛固酮的增加造成镁离子负荷减少在一定程度上可以导致胶原沉积，促进心肌纤维化。Kumaran等[19]发现镁离子的缺乏通过体液调节RAAS 可能改变心脏成纤维细胞的功能。

2.2 镁离子与钙稳态调节

钙离子作为一个细胞信号转导过程中的主要信使，在心肌收缩和舒张过程中发挥重要作用[16]。钙超载是指胞质内的钙离子的蓄积过量，包括心肌细胞膜除极使得L 型钙离子通道开放进而引起细胞外钙离子内流；细胞内肌浆网作为钙贮库释放大量细胞内钙离子进入胞浆。钙超载是心肌肥厚重要的形成机制之一[20]。监测细胞内钙离子稳态水平的变化是评估心肌重构中的一种重要策略[21]。

镁离子是一种天然生理性钙拮抗剂[18-19]，静息时，心肌细胞含有约0.5～1.2 mmol 的游离镁离子，它能够减少受损心肌钙离子向细胞膜内转移，阻止钙离子从内质网的释放，起到一种钙通道阻滞剂样的作用。游离镁离子对心肌细胞钙离子释放的调节，主要是调节心肌细胞横管膜上的电压依赖性L 型钙离子通道和肌浆网膜连接处的兰尼碱受体（RyR）[24]。RyR 是肌浆网上的钙离子释放通道，有研究证实，胞内镁的升高可能通过减少经L 型钙通道内流的触发钙信号和抑制肌浆网的钙释放而导致心肌收缩力减低[25]。心力衰竭舒张末期RyR 活性的升高与细胞内镁离子抑制作用的降低有关[21]。

镁离子还可以竞争性的结合心肌肌钙蛋白C（cTnC）。cTnC 是心肌细胞细肌丝中的钙离子传感成分。它包含能选择性结合钙离子和镁离子的结构位点Ⅲ和Ⅳ。1 mmol/L 镁离子导致cTnC 对钙离子的亲和力降低1.4 倍，但其本身不会引起cTnC 的构象变化。另外也有研究称镁离子可以影响肌动球蛋白张力的发育来逆转心肌重构[26]。

心肌肥厚不仅表现为心肌细胞体积增大，同时伴发细胞膜电流的改变。肥厚心肌细胞电生理学特性的改变是导致恶性心律失常发生的一个重要因素。肥厚心肌L 型钙通道开放增加，可导致跨膜钙离子内流增加，心肌复极延长，容易诱发早期后除极和尖端扭转型室性心动过速[27]。赵国安等[28]采用腹主动脉缩窄术制备家兔心肌肥厚模型，门冬氨酸钾镁喂养8 周，制备兔左心室楔形心肌块，记录早期后除极和尖端扭转型室性心动过速发生率，结果门冬氨酸钾镁组与心肌肥厚组相比早期后除极发生率降低（0.5% vs.1.0%，P＜0.05），尖端扭转型室性心动过速发生率降低（0.1% vs.0.6%，P＜0.05）。系统测量心肌细胞在激发波长为340 nm 和380 nm时的荧光比值来间接反映细胞内钙含量变化。门冬氨酸钾镁组较心肌肥厚组的荧光比值明显减小（P均＜0.05）。

那么低镁导致的心律失常是否与其内源性钙离子拮抗效应的丧失有关，Shimaoka 等[22]使用雄性Wistar 大鼠喂食不含镁的饮食或正常饮食16 周，建立镁缺乏大鼠模型。第16 周时，低镁血症大鼠表现出心电图异常，包括房室传导阻滞、窦性停搏和室性早搏。伴随着右心室肌镁含量显著降低，通过膜片钳研究低镁心肌细胞中的L 型钙离子通道最大内向电流密度显著减小30.4%，钙离子通道电导显著减小41.5%（P均＜0.05）。

2.3 镁与离子信号传导通道

镁离子能够参与心血管系统包括钾通道在内的多种阳离子通道功能。低镁血症通常合并低钾血症。降低细胞内钾，心肌兴奋性增高，钠离子内流相对加速，心肌快反应自律细胞的自动去极化加速。对心肌细胞的兴奋产生、动作电位的传导以及细胞的收缩至关重要[25]。同时，镁离子作为心肌细胞膜钠钾泵的激活剂，可促进K+进入细胞内，从而使心肌细胞极化。低镁导致Na+-K+-三磷酸腺苷（ATP）酶功能减弱，引起心肌细胞膜电位不稳定[3]。镁离子通过抑制钾离子通道延迟整流K 电流（3 相)，影响心肌细胞钾离子内向整流。杨向军等[29]用膜片钳内面向外膜式记录豚鼠心室肌细胞单通道内向整流性钾离子流。在无镁离子浸浴液下，心室肌细胞内向整流性背景钾通道的内向整流作用不明显，当浸浴液含1 mmol/L 镁离子时出现明显的内向整流作用。

肥大心肌的特征是与完整心肌相比，兴奋性超正常期延长。间质中钾离子的积聚较慢，表现为心肌的动作电位延长，Vishnevskii 等[30]通过腹主动脉阻断建立左心室肥厚大鼠模型。腹膜内给药门冬氨酸钾镁持续16 d，门冬氨酸钾镁诱导的膜电位变化伴有明显的肌醇应答。模型组心肌动作电位持续时间较正常心肌延长了3 倍（4.0 ms vs.12.8 ms，P＜0.01），经门冬氨酸钾镁干预后显著减少44%（7.5 ms vs.12.8 ms，P＜0.01）。

瞬时受体电位通道M 型（TRPM）是一类非选择阳离子通道。其中，TPRM7 在心脏中表达最高，TRPM7 是具有离子通道和蛋白激酶双重结构的双功能膜蛋白，也是心肌细胞镁离子的介导受体，TRPM7 通道对镁离子的转运功能，参与体内镁离子的平衡与代谢[25]。

Rios 等[31]发现TRPM7 是一种通用的表达通道，镁离子是TRPM7 的渗透阻滞剂之一。并在TRPM7缺陷小鼠的心脏和肾脏中发现明显的炎症/纤维化反应及细胞间黏附分子-1 的表达增加，通过镁离子缺乏介导的巨噬细胞活化相关过程。Chubanov 等[32]发现TRPM7 功能上调与心脏纤维化有关，TRPM7是人类心房成纤维细胞上钙镁的主要渗透通道。心房颤动患者成纤维细胞中的TRPM7 明显上调。通过调节保守丝氨酸环残基减少内向电流。通过利用镁离子通道的阻断效应，可以在已知的镁离子敏感的钾离子通道调节剂中鉴定出TRPM7 通道抑制剂。Yu 等[33]发现，心肌纤维化是心脏成纤维细胞（CFs）产生的结缔组织蛋白不成比例的堆积。CFs 有一个功能活跃的TRPM7 通道。TRPM7 可能在不同时期调节细胞内镁离子的转运。二者关系异常紧密，同时有待于进一步深入研究。

3 镁与氧化应激能量代谢

氧化应激是由于体内抗氧化酶和氧自由基失衡，其在心肌重构的发生过程中起着重要作用[38]。氧化应激与心肌肥厚、心肌纤维化的发生发展存在因果关系。活性氧增多或抗氧化酶的减少引起血管壁增厚和血管腔狭窄，损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，血管舒张性降低，增加血管收缩，引起外周负荷阻力增加。镁离子代谢的紊乱被证实与氧化应激密切相关[34]。

镁缺乏进一步加重了活性氧对心肌的损伤反应。Manju 等[35]在暴露在H2O2的影响下，在离体心脏灌注的大鼠心脏中测定了代表能量代谢的磷酸肌酸（CP）和氧化应激损伤的乳酸脱氢酶（LDH）。在镁充足的情况下，LDH 的释放大约是对照的2 倍，CP 同比下降了65%（P＜0.001）；在镁不足的情况下，LDH 的释放大约是对照的4 倍，CP 同比下降了80%（P＜0.001）。用电刺激大鼠心室乳头肌记录心肌收缩变化，镁缺乏组（0.48 mmol/L）对H2O2的负性肌力反应显著高于镁充足组（1.2 mmol/L）。可利用能量减少，相关的脂质过氧化增加，可能是镁缺乏时H2O2负性肌力反应增强的原因。

在高血压所致的心脏机械重塑的逆转与心肌细胞镁离子量之间存在显著相关性。补充镁剂调节氧化应激水平可能是解释这一有益作用的机制。Ozturk 等[36]采用非特异性一氧化氮合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）40 mg/kg 给药6 周诱导高血压大鼠模型，实验组饲喂含1 g/kg 氧化镁（MgO）的食物。L-NAME 诱导的高血压导致更大的细胞电容，这也暗示了心肌肥厚的水平。与对照组相比，MgO 治疗组在心脏重量/胫骨长度比显著降低（P＜0.05）。在组织水平上纠正了心肌肥大的同时，L-NAME 诱导的高血压导致心肌细胞H2O2水平和超氧化物释放增加，而在长期MgO 处理后两者均显著降低（P均＜0.05）。Kumar 等[37]研究提供了在镁缺乏下心肌中脂质过氧化和胶原沉积增加的证据。通过硫代巴比妥酸反应测定脂质过氧化反应。在镁缺失饮食的第60 天，观察到心脏组织中硫代巴比妥酸反应性物质的水平升高39%（P＜0.001），胶原沉积率显著升高（59% vs.24%，P＜0.001）。第80 天心脏出现纤维增生性反应。提示与镁缺乏相关的心脏胶原合成和纤维增生的增加可能代表心肌氧化损伤后的修复性纤维生成。

4 小结

综上所述，镁离子与心肌的结构重构、电重构、纤维化等几个关键过程关系密切，可能是通过RAAS、钙稳态、TRPM7 通道以及氧化代谢等参与心肌重构的。目前关于镁离子与心肌重构的相关研究仍存在一定的争议，一方面因为镁离子代谢本身的复杂性以及慢性心力衰竭心肌重构相关机制的不确定性，缺乏更多具体分子机制研究支撑和大规模的人群验证；另一方面受限于技术层面使得目前的研究设计具有一定局限性。正常成年人体内的镁含量为20～28 g，其中约99%的镁位于细胞内并储存在组织中，血清镁仅占人体总储存的0.3%[38]。作为心肌重构的研究应该着眼于心肌组织中的镁离子水平而不是血清中镁离子水平，血清、单核细胞和骨骼肌三者中镁离子浓度都不能准确地反映出心力衰竭患者心肌镁的代谢状态[39]。

对此，汪明灯等[40]开展了一项小样本的横断面研究，收集55 例原发性高血压患者，研究发现在高血压心肌重构过程中，与血清镁浓度相比，淋巴细胞内镁含量能更好的反映心肌和血管平滑肌细胞的生物学特性和离子变化。国外一项对79 例男性血液透析患者的横断面研究发现相较于血清镁，在头发中测得的组织镁浓度与左心室肥厚呈明显负相关[41]。发镁浓度可以被视为代表过去一段时间细胞内镁或组织内镁的储存。研究者检查了发镁浓度与超声心动图参数之间的关系，左心室质量指数高（≥144.3 g/m2）的患者的发镁浓度明显低于低左心室质量指数患者（31 680 ng/g vs.51 095 ng/g，P＜0.01）。这一研究虽仍无法证明头发和心肌细胞中的镁浓度之间的直接关系，但对于今后相关研究有一定的参考价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突