功能性二尖瓣关闭不全手术治疗策略的研究进展

希尔艾力·铁木尔尼亚孜、徐飞综述，凤玮审校

功能性二尖瓣关闭不全（FMR），又称继发性二尖瓣关闭不全，是一种常见的二尖瓣功能障碍性疾病。根据其病因，可分为缺血性FMR 和非缺血性FMR；也可以分为房性FMR 和室性FMR。既往报道，心肌梗死后FMR 的发生率可高达21%[1]，接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中约28%存在不同程度的FMR，其中2.7%反流量在中度及以上[2]，而在主动脉瓣疾病接受主动脉瓣置换术的患者中高达75%存在不同程度的FMR[3]。

FMR 不存在瓣叶、腱索及乳头肌等的器质性病变，在纠正病因后有些患者二尖瓣反流量有望得到改善甚至消失，因此其治疗与器质性二尖瓣病变有所不同。在纠正FMR 的病因时是否同期行二尖瓣手术，要综合考虑病因、反流量大小、房室扩大程度和患者本身条件等因素。一般认为，轻度FMR 会随着病因的纠正得到改善，无需手术干预；而重度FMR 存在不改善甚至恶化、加重心力衰竭等风险，因此指南推荐在进行CABG 或者主动脉瓣手术的同时行二尖瓣的手术干预[4]。至于中度FMR，根据病因的不同，治疗策略上目前存在着一定的争议。本文将回顾近年来与FMR 手术策略相关的研究进展，总结与探讨不同手术治疗策略在适应证及临床结果上的差异。

1 不同手术治疗策略

1.1 二尖瓣瓣环成形术

二尖瓣瓣环成形术是二尖瓣成形术中最为常用的一种方式[也有文献定义为限制性二尖瓣瓣环成形术（restrictive mitral annuloplasty，RMA）]。如前所述，FMR 相较于器质性二尖瓣病变存在其特殊性：房室扩大引起的二尖瓣瓣环扩张继而导致瓣叶对合面积不够是引起FMR 最常见且主要的原因。因此，对于此类患者进行RMA 是一种针对病因的较为直接的处理方式，且技术固定、产品（成形环/带）成熟，也是很多外科医生的优先选择。

缺血性FMR 的治疗策略一直以来备受关注。对于重度缺血性FMR的患者，CTSN试验结果显示[5]，与二尖瓣置换相比，接受RMA 的患者二尖瓣反流复发率、心力衰竭相关不良事件发生率及心血管疾病导致的再住院率更高。因此，对于重度缺血性FMR 的患者，指南推荐在CABG 时同期行二尖瓣置换术[4]。对中度缺血性FMR 的治疗，有临床研究证实CABG+RMA 较单纯CABG 能更有效地改善患者心功能，并且可以减少反流复发，两种手术方式在患者生存率上无明显差异[6]。而CTSN 试验在中度缺血性FMR 的人群中发现，与单纯CABG 相比，虽然CABG+RMA 可以更好地改善二尖瓣反流，但后者未能带来生存获益，反而增加了神经系统并发症及室上性心律失常的发生率[7]。因此，中度缺血性FMR 的治疗尚无统一的标准。

主动脉瓣病变是引起FMR 的另一个常见病因。如前所述，对于接受主动脉瓣手术且合并重度FMR的患者，指南推荐同期进行二尖瓣手术（成形术或置换术）[8]。然而，对于中度FMR 目前存在争议。Kowalówka 等[9]的Meta 分析报道，对于主动脉瓣狭窄合并中度FMR 的患者，若不存在术后反流恶化风险（如持续性心房颤动、左心房严重扩大、肺动脉高压等），行单纯主动脉瓣置换术是合理的。在既往研究中，我们也对合并中度FMR 的患者回顾性比较了单纯主动脉瓣置换术与主动脉瓣置换术同期行RMA 术后近、中期临床结果，发现两者结果相似[10]。关于这部分患者手术治疗方式的选择，目前相关研究证据有限，主动脉瓣置换术中同期行RMA 的效果有待进一步研究评价。

值得注意的是，与左心室病变引起的室性FMR不同，房性FMR 是由于左心房扩大引起的。研究显示，单纯RMA 疗效在重度房性FMR 中比室性FMR更好、更持久[11]。而对于中度房性FMR 的治疗，目前缺乏相关证据。

综上所述，RMA 在不同类型的FMR 中虽然有效，但疗效存在一定差异，往往单纯进行RMA 在某些情况下可能不足以完全纠正FMR，应结合病因、超声心动图、术中情况等进行综合评估，最终决定单纯RMA 是否足够。

1.2 乳头肌聚拢术与乳头肌重置术

单纯RMA 术后二尖瓣反流复发率可达5%～30%[12-14]。这是由于不少患者不单纯存在瓣环扩大，同时还存在因左心室扩大等导致的结构和功能改变，如腱索紧张、二尖瓣瓣叶栓系等，单纯RMA不足以完全纠正后者。最新一项动物实验发现，对于中度以上缺血性FMR 进行单纯的RMA 虽然可以改善二尖瓣功能，但同时也会造成左心室力学方面的异常，因而认为治疗上不应只关注于二尖瓣功能的纠正，更应该同时考虑到如何保护左心室的结构及力学功能等方面[15]。Sielicka 等[16]在中度缺血性FMR 动物模型中也发现单纯RMA 会增加二尖瓣前叶张力，影响后叶运动，从而进一步引起病理性变化。因此，对于这部分患者，减少腱索及二尖瓣瓣叶张力非常重要。针对这些问题，近年来出现了如乳头肌聚拢（papillary muscle approximation，PMA）、乳头肌重置（papillary muscle relocation，PMR）等二尖瓣瓣下装置修复技术。其中，PMA 通过缩短前外侧和后内侧乳头肌之间距离，而PMR 通过缩短乳头肌头部与二尖瓣环之间的距离来减少腱索张力，最终都可以解决二尖瓣瓣叶栓系等问题。

日本学者关于这方面的研究较多。Yamaguchi等[17]经过回顾性比较14 例接受CABG+RMA 和8例CABG+RMA+瓣下装置修复（包括PMA 和PMR等）的患者，发现后者更有利于持续改善二尖瓣瓣叶栓系等问题，尤其在改善患者长期预后方面存在益处。另一项研究通过倾向评分匹配分析发现，FMR 患者中，与单纯RMA 相比，RMA+PMA 能更好地改善左心室负荷及左心室收缩功能，认为PMA是对RMA 非常重要的一个补充[18]。Wakasa 等[19]在一项回顾性研究中将缺血性FMR 患者按照瓣叶栓系程度及左心室扩大程度分为三个不同的时期，并对严重瓣叶栓系、进行性左心室扩大的患者在RMA同期行PMA 或者PMA+左心室成形术，结果发现这两种策略均能够弥补单纯RMA 的不足，改善患者预后。除此之外，一些动物实验[16]和来自其他国家的临床研究[20-21]也得出了同样的结论。

除了上述PMA 之外，也有研究者提出PMR。一项来自意大利的研究比较了单纯RMA 和RMA+PMR 对严重缺血性FMR 患者的治疗效果，结果显示后者能很好地降低反流复发率以及心脏相关事件的发生率[20]。Langer 等[22]在其研究中也得出类似结论。另外，也有学者关注到不同方向的乳头肌重置在疗效上的差异。据Watanabe 等[23]报道，在严重二尖瓣栓系的患者中行RMA+PMR（无论是前瓣环还是后瓣环）后未见反流复发；但是，乳头肌后瓣环重置明显地影响了舒张期二尖瓣的开放，因此研究者认为乳头肌前瓣环重置可能更为合适。这与2021 年美国胸外科协会年度会议日本学者报道的研究结果相一致。

综上所述，在进行FMR 的手术时，不仅要关注瓣环扩大问题，更要考虑到因左心室扩大导致的腱索紧张、瓣叶栓系等多种因素对手术效果的影响。对此类患者，PMA 或PMR 可能是对RMA 的有效补充。

1.3 腱索切除术及人工腱索植入术

除了上述手术技术之外，腱索切除、人工腱索植入也是另一种较为有效地解决因左心室扩大导致的腱索及二尖瓣瓣叶张力增加的方式。

早在2007 年，Borger 等[24]在缺血性FMR 患者中回顾性分析并比较了RMA+次级腱索切除（仅切除受心肌梗死影响的乳头肌对应的腱索，保留起源于正常乳头肌的腱索）与传统RMA 的手术疗效，发现前者可更好地改善二尖瓣瓣叶的活动，并且在两年的随访中发现前者较后者二尖瓣反流复发率降低了22%。另一项在缺血性FMR 患者人群中的倾向评分匹配研究发现，对于二尖瓣前叶栓系、前叶弯曲角及瓣叶对合面积较小的患者，RMA+次级腱索切除术较单纯RMA 能更有效地降低二尖瓣反流复发率，能更显著改善左心室射血分数及心功能分级等[25]。显然，腱索切除可以有效地解决腱索张力过大等问题，提高手术疗效，但腱索切除改变了心脏原有的腔内解剖关系。因此，有学者提出了腱索切除术后应用人工腱索进行悬吊的技术，Masuyama 等[26]对13 例FMR 患者进行了次级腱索切除，随后置入人工腱索，将人工腱索一端缝在乳头肌头部次级腱索起始位置，另一端穿过二尖瓣环固定在左心房侧，使得人工腱索产生的应力方向与正常腱索相一致。对切除的腱索进行人工腱索植入的理由是：单纯切除次级腱索虽然有效解决了腱索紧张及瓣叶栓系导致的反流复发的问题，但破坏了瓣膜与左心室的正常解剖结构关系，而植入人工腱索可以避免这个问题，进而在一定程度上保证二尖瓣与左心室的正常解剖关系。

总而言之，对于FMR 存在腱索张力较大、二尖瓣瓣叶栓系严重的患者，也可以在瓣环环缩的同时进行腱索切除；而人工腱索植入术可能会给患者带来益处，但需要更多的研究来证实其效果。

1.4 二尖瓣瓣叶扩大术及二尖瓣重置（下移）术

FMR 形成机制中，房室扩大引起瓣环扩大，更为严重时会使腱索及乳头肌空间位置及功能改变，进而引起腱索紧张、瓣叶栓系，这些因素的综合作用，最终均导致二尖瓣瓣叶相对面积不够，影响有效对合。因此，也有学者提出了另一种解决思路，即二尖瓣瓣叶扩大，其目的是在不对腱索及乳头肌进行干预的情况下增加瓣叶有效对合面积，以解决二尖瓣反流复发等问题。

近几年来，有关二尖瓣瓣叶扩大术的研究取得了很大的进展。Nakanishi 等[27]在一例5 岁的重度FMR 合并不完全性房室间隔缺损的患儿中，切除扩大的左心房壁作为补片，用以扩大二尖瓣后瓣叶，结果提示术后1 年超声心动图未见二尖瓣反流。Ikeda 等[28]在2019 年的一篇文章中报道了17 例使用心包补片行二尖瓣后叶扩大术的缺血性FMR 患者，术后所有患者二尖瓣反流量减少或消失，且在超过两年的随访期间，均未出现反流加重或复发。也有研究报道RMA 同期行二尖瓣前瓣叶扩大的病例，也取得了较好的早期结果[29]。关于加宽材料的选择，Quinn 等[30]发现自体心包补片与牛心包补片效果大致相同。

另外，也有学者提出了一种更为大胆、激进的技术——二尖瓣重置（下移）术，即沿整个二尖瓣瓣环完整切下二尖瓣前、后瓣叶，用心包或左心房组织等做成带有补片的瓣环，将瓣环缝在原来的二尖瓣环位置，将完整切下的二尖瓣重新缝合于补片上，最终达到二尖瓣重置（下移）、加宽整个瓣叶的效果。理论上，其优势在于：在达到减少二尖瓣瓣叶张力的同时充分均匀增加了二尖瓣瓣叶面积，进而增加瓣叶有效对合面积，术后即便患者病情进展导致左心室继续扩大，也有足够的瓣叶对合面积来降低反流复发风险。Gammie 等[31]在4 例缺血性心肌病和11 例非缺血性心肌病患者中使用心包补片制作带补片的二尖瓣环进行了二尖瓣重置（下移）术，1 年随访中3 例患者死亡，而在6 个月的随访中所有生存患者FMR 均得到改善。

因此，对于重度FMR 且存在严重房室扩大等患者，二尖瓣瓣叶扩大术可能有利于预防二尖瓣反流的复发；而二尖瓣重置（下移）术作为一种全新术式，目前相关研究较少，仍有待进一步评价其安全性、有效性。

1.5 二尖瓣置换术

二尖瓣置换术是最为常规的二尖瓣手术。既往关于缺血性FMR 的患者对比单纯RMA 和二尖瓣置换术的相关研究大多局限于回顾性设计。据2015 年一项Meta 分析，在重度缺血性FMR 的患者中，二尖瓣置换术与RMA 比较，前者术后30 d 死亡风险增加了1.5 倍，但其纳入的12 项研究中只有1 项为前瞻性随机对照研究[32]。指南主要参考CTSN 试验结果[5]，对于重度缺血性FMR、最佳药物治疗后仍然有心力衰竭症状的患者，建议优先选择保留腱索的二尖瓣置换术[4]。值得指出的是，CTSN 研究纳入的修复技术仅仅是单纯RMA。随着二尖瓣瓣下装置修复和瓣叶加宽概念的出现，或许需要进一步研究评价成形术是否优于二尖瓣置换术。但由于单纯RMA 在很多情况下反流复发率高、效果欠佳，而二尖瓣瓣下装置修复和瓣叶加宽等其他技术难度较大，需要丰富的经验；加之部分患者无法承受二尖瓣成形术失败风险，或不具备再次手术干预条件，因此，很多学者还是更倾向于直接行二尖瓣置换术。总而言之，二尖瓣置换术不失为一种简单有效的解决思路，但需要综合考虑。

另外，二尖瓣置换时选择机械瓣还是生物瓣也受到了关注。最近的一项回顾性研究结果显示，在缺血性FMR 患者中使用生物瓣和机械瓣在5 年和9年生存率上未发现差异，但是使用机械瓣的患者因心脏病原因住院风险平均增加了65%[33]。目前普遍认为，对于高龄、终末期缺血性心肌病或预期寿命较短等患者，保留全瓣的二尖瓣生物瓣置换术是可以考虑的，以避免长期抗凝及抗血小板联合治疗带来的出血风险。而在其他的FMR 人群中选择何种类型的人工瓣膜，需要更多的研究进一步探讨。

1.6 介入治疗

随着介入技术的进步，经皮经导管二尖瓣干预得到了快速发展。经皮经导管二尖瓣干预可分为二尖瓣修复术和二尖瓣植入术，其中二尖瓣修复又可以分为瓣环成形、瓣叶缘对缘修复、人工腱索植入等[34]。Stöbe 等[35]研究发现经皮二尖瓣瓣环成形术在80%的患者中可以改善二尖瓣反流量，并且这种快速改善效果可以通过经胸超声心动图进行直观评估。其他研究结果也显示经导管二尖瓣瓣环成形术可以有效治疗有症状的FMR[36]，但也有研究报道这种介入瓣环成形会诱导瓣环及左心房的重构[37]。另外，近几年MitraClip 缘对缘修复等技术也得到了快速发展，国内学者报道了单纯超声心动图引导下二尖瓣钳夹手术的病例[38]。也有关于超声心动图引导下行人工腱索植入术的报道，但其有效性及持久性有待进一步观察[39]。需要注意的是，虽然介入技术的进步让很多患者受益，但应严格把握介入手术的指征及禁忌证等，在避免超适应证治疗带来的潜在风险的同时使患者受益最大化。

2 小结

FMR 与器质性二尖瓣病变发生机制不同，因此在手术治疗策略上有所不同，要综合其病因、发生机制、反流量大小及患者本身条件等综合因素，做出最佳选择。针对RMA 的不足，可以考虑同期进行瓣下装置的处理，如乳头肌聚拢或重置、次级腱索切除及人工腱索植入、二尖瓣瓣叶扩大等；而二尖瓣重置（下移）术作为一种新的术式，初步结果较好，但其安全性和有效性仍需进一步评估。对于病情较重、预期寿命短，以及左心室舒张末期内径＞65 mm、下后壁室壁瘤的患者，可以考虑行保留腱索的二尖瓣置换术。另外，对于无法耐受外科手术的患者，在严格把握适应证的前提下可以进行介入手术治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突