非酸反流引起胃食管反流烧心症状的特点

张 静，恒冰琳，陈 艳，郭 虹，姚曙辉，袁思琪，鲁申奥，张英剑

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和非糜烂性胃食管反流病(non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD)患者分别经过为期8周和4周的标准剂量的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)使用，大多数患者的症状会明显好转，但是，仍然有相当比例的胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)患者会出现不应答，烧心症状一直不缓解，有的会在维持剂量治疗期间出现复发，甚至会新发其他症状，虽然患者可能因未服用、或者服用PPI的时间以及剂量不当导致食管清除酸不到位是PPI治疗效果不佳的原因之一[1]，但非酸反流却是最常见的因素，pH值与阻抗监测相结合，可根据反流液的物理和化学性质对反流过程进行全面评估，胃食管反流事件的监测是基于特征性的阻抗变化(即腔内阻抗的近端进行性变化)，来自食管pH传感器的数据简单地用于区分酸和非酸。目前，阻抗-pH监测被认为是评估反流的金标准[2]，部分对PPI治疗无应答的患者，研究证明是因为非酸反致反流症状的续性发作，但非酸反流是如何引起烧心，至今尚不确定，需要进一步研究。

本研究应用MII-pH监测分析烧心与非酸反流的关系，与以往将胃食管反流分为pH<4的酸反流和pH>4的非酸反流不同，将食管最低pH不低于7的反流定为非酸反流、新纳入弱酸反流进行研究，在研究非酸与烧心的关系之后，对反流事件的特点进行了更深一步的分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集就诊于河南科技大学第一附属医院新区医院消化内科，年龄18～80岁，性别不限，以烧心为主诉的病例，烧心持续或反复发作大于3个月，1 d内发作1次或以上算作1 d，入选前2周发作频率每周超过3 d，给予胃镜和食管多通道腔内阻抗-pH(multichannel intraluminal impedance and pH，MII-pH)监测。排除标准：以往行食管或胃手术的患者；存在贲门失弛缓或其他上消化道动力障碍性疾病；合并消化性溃疡及胃癌等其他恶性肿瘤者；有严重心肺疾病、肝和肾等危重症患者；实验前2周使用过抑酸药物者及有其他能够引起烧心的疾病；妊娠期或哺乳期患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集所有患者登记一般情况：年龄、性别、身高、体质量、吸烟及饮酒史、胃镜结果、PPI使用剂量及时间。

1.2.2 检查前准备为了防止在检查过程中发生误吸，患者需要在检查前的6～8 h内避免服用任何食物或水，检查前需要停用影响下食管括约肌压力的药物、促动力药物、非甾体抗炎药，禁止吸烟、酗酒，停止使用PPI药物及其他抑酸药物2周及促动力药1周以上；详细询问病史；检查并与患者交流，使其明白检查的流程及检查的必要性；签署MII-pH监测检查知情同意书。

1.2.3 24 h pH-阻抗联合监测采用OMOM阻抗-pH监测记录仪器及系统，将导管缓冲液校准后，经过清水冲洗后擦干，然后在电极导管前端20 cm处涂上液体石蜡，将导管插入患者鼻腔；当导管插入15 cm左右进入咽部后，嘱患者正常呼吸并做吞咽动作，直至到达食管括约肌上5 cm的位置，确定位置后将导管固定好，调整背带位置按“开始记录”按键。指导患者填写记录表，当患者烧心发作时，指示患者按下pH数据记录仪上的事件标记，并指示在专门设计的日记中记录症状事件的性质及发病时间。此外，指导患者在监测24 h的标准时间内限制三餐及饮品的摄入量，并告知其在日记中标记这些时间。在测量过程中鼓励患者保持正常的日常活动，并被指示在仰卧位时标记。

2 结果

2.1 一般资料

根据纳入标准及相关诊断标准纳入胃食管反流病患者115例，根据胃镜结果分为RE组52例，男29例，女23例，年龄(52.35±9.39)岁，体质量指数(23.26±2.42)，病程(7.30±2.84)个月。NERD组63例，男36例，女27例，年龄(51.70±10.95)岁,体质量指数(23.29±2.30)，病程(7.23±2.43)个月。两组间性别、年龄、BMI、病程均无明显差异(P>0.05)。

2.2 NERD组与RE组反流次数比较

RE组非酸反流次数、弱酸反流次数、总反流次数、非酸反流所占百分比均低于NERD组，两组比较，差异有统计学意义(χ2=98.011，P<0.05)，见表1。

RE组酸反流次数多于NERD组，差异有统计学意义(P<0.05)；RE组弱酸反流次数、非酸反流次数、总反流次数与NERD组弱酸反流次数、非酸反流次数、总反流次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组酸反流、弱酸反流、非酸反流次数比较

2.3 NERD组与RE组症状指数阳性相关结果

2.3.1 非酸反流症状指数阳性中液体反流、混合反流比较两组非酸反流症状指数阳性共14例，共计反流295次，其中有52次与症状有关，243次反流与症状无关；在与症状相关的52次非酸反流事件中，液体反流15次(28.85%)，混合反流37次(71.15%)，在与症状不相关的243次非酸反流事件中，液体反流115次(47.33%)，混合性反流128次(52.67%)。混合反流多于与症状无关的非酸反流，两者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。混合性反流在症状相关非酸反流中的比例要高于在症状无关非酸反流中的比例，差异有统计学意义(χ2=5.934，P<0.05) 。

2.3.2 非酸反流症状指数阳性中近端反流、远端反流比较在与症状相关的52次非酸反流事件中，近端反流46次(88.46%)，远端反流6次(11.54%)，无症状的243次非酸反流事件当中，近端反流181次(74.49%)，远端反流62次(25.51%)。近端反流所占比值多于在与症状无关的非酸反流事件中的比值，两者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。近端反流在症状相关非酸反流中的比例要高于在症状无关非酸反流中的比例，差异有统计学意义(P<0.05) 。

3 讨论

关于反流的定义，酸反流被定义为将食管pH值降至4以下的反流或当食管pH值已低于4时发生的反流。弱酸反流的定义是至少1个单位的pH值减少，其中pH值不低于4，而pH值为7是弱酸和非酸反流之间的分界线。非酸反流被定义为食管最低pH值不低于7的反流发作[3]。

酸性反流患者受益于PPI，但仍有10%～40%的患者对这种治疗有抵抗力。据报道，有研究者发现[4]，一些有典型胃食管反流临床症状和内镜表现的患者，pH监测结果却为阴性，由此学者们开始重视弱酸和非酸反流对黏膜的损伤，以及其在疾病发生中的致病机制。有研究试图找出GERD中PPI失败的原因,发现与PPI失败相关的可能因素包括患者的依从性、PPI的使用时机和剂量，以及食管酸控制不当[5]。然而，导致PPI失败的最常见因素是非酸反流。本研究监测结果显示，酸反流在反流事件当中所占的比例较高，验证了酸反流与GERD症状关系密切，但是也有一定数量的非酸反流存在，且非酸反流症状指数阳性也有一定的比例，虽然该比例与先前文献比有一定的差值[6]，但仍然体现了非酸反流在GERD中有一定的发生率。

酸反流导致的烧心关键机理是酸性反流导致食管黏膜发生组织学变化，从而导致鳞状细胞间隙扩张(dilated intercellular spaces，DIS)，这些DIS可以导致细胞旁通透性增加，被认为导致食管伤害性感受器的激活，反流物通过DIS到达深处的黏膜层以及之间的神经末梢，而产生烧心。

非酸反流与持续性反流症状紧密关联，有研究表明，非酸反流可以引起咳嗽、烧心等，胃液中的胆汁酸和胃蛋白酶可能是非酸反流引起反流症状的原因[7]。其机制可能是胆汁酸和胃蛋白酶直接损伤食管黏膜，引起细胞内间隙扩张，使痛觉化学感受器暴露于外界环境，激活中枢神经系统的伤害性感受器[8]。非酸反流物成分决定非酸反流pH值，当食管pH值较大幅度降低、酸清除时间推迟以及食管近端反流程度较高时，烧心症状更容易发生。肖英莲等[6]研究表明，对非酸性反流的监测减少了先前被诊断为功能性胃灼热的患者人数，约17%在常规pH监测中被诊断为功能性烧心的患者可被诊断为NERD。

NERD患者烧心症状发生的机制中起着关键作用的是食管的内脏高敏感性，特别是在那些有弱酸、非酸性反流的患者中。其中痛觉感受器和神经肽在其感觉和疼痛中的作用举足轻重，但尚未有人对其深层机理进行研究[9]。食管敏感性增强的病理生理因素主要是完整的黏膜结构和介导疼痛的神经通路，食管黏膜的完整性受损是由于黏膜受到各种反流物的影响而导致DIS，通过共聚焦或放大内窥镜观察到的乳头内毛细血管环的增加以及动态反流测试期间黏膜阻抗的降低[10]。潜在的假设是，黏膜通透性增加会促使上皮下感觉神经暴露于反流。感觉神经本身较浅，因此更容易受到化学刺激，特别是在食管近端[11]。据报道，不仅酸性胃食管反流与反流症状的发生有关[12]，近端的胃食管反流可能是症状性胃食管反流的重要因素[13]。弱酸性反流的近端反流和混合液气反流的存在已被证明增加了反流的感知能力，这增加了症状的发生[14]。另有研究证明混合反流体积较大，更容易被患者明显地感知[15]。本研究中，在与症状相关的非酸反流事件中，近端反流多于与症状无关的非酸反流事件，两者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。进一步说明非酸反流事件中，症状的发生可能更与食管近端反流有关，影响非酸反流被感知的主要因素可能是混合性反流和食管近端反流。

综上所述，非酸反流可能是造成烧心症状的重要因素之一，混合性反流、食管近端反流可能更容易引起GERD症状的出现，但非酸反流怎样引起烧心，至今尚不确定，需要进一步探讨。