术前预后营养指数、淋巴细胞与单核细胞比值对高危子宫内膜癌预后的评估价值*

黄蓓，张国楠，王登凤，余健，徐世强

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(黄蓓、张国楠); 610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心(张国楠、王登凤、余健、徐世强)

子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率呈上升及年轻化趋势，在中国部分发达城市的发病率已成为妇科肿瘤之首[1]。2019年国家癌症中心发布数据显示，中国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万[2]。子宫内膜癌的主要治疗方式是手术切除，放疗或/和化疗是常用的辅助治疗手段[3]。局限于子宫体的早期子宫内膜癌经手术治疗后预后一般较好，而具有高危因素的子宫内膜癌侵袭性强，经手术治疗后仍存在远处复发和转移风险[4]。近年来研究表明，机体内营养、免疫炎症反应与肿瘤的发生、发展密切相关，对患者的预后生存至关重要[5-6]。预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)是反映机体营养和免疫状况的结合型指标，在胃肠道肿瘤、肾脏肿瘤、卵巢肿瘤等实体肿瘤中的预后价值已得到证实[7- 10]，而在子宫内膜癌预后影响的研究甚少。研究发现，淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)与多种实体肿瘤的预后也具有相关性。本研究旨在回顾性探讨PNI和LMR对高危型子宫内膜癌预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析自2012年1月至2017年12月期间于四川省肿瘤医院妇瘤中心接受治疗的子宫内膜癌患者的临床资料，包括年龄、术前1周的血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血清白蛋白、CA-125、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、术后FIGO分期、病理学类型、组织学分级、淋巴结转移、淋巴血管间隙侵犯(lymphovascular space invasion，LVSI)。随访资料包括患者复发或转移、生存时间等。纳入标准：1)组织病理学诊断为子宫内膜癌；2)初诊后于我院手术治疗者，手术范围包括筋膜外全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术；3)存在手术前1周内完整的血常规及生化检验资料；4)术后病理提示高危子宫内膜癌，包括：a.I型子宫内膜样癌I期伴广泛LVSI,或IB期伴G3或II期～III期；b.II型子宫内膜癌，包括浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、粘液腺癌、混合型癌、神经内分泌癌等；5)临床资料完整、随访结果明确。排除标准：1)初诊为IV期,或合并患其他癌种；2)已接受放/化疗或内分泌治疗后行手术者；3)临床资料缺失或病理类型、分期不明确者；4)严重肝肾功能异常、有自身免疫系统或血液系统疾病。

1.2 方法

1.2.1 指标计算方法 根据纳入患者的临床资料，计算得出PNI、LMR、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)值。PNI定义：5×淋巴细胞计数(×109/L)+血清白蛋白(g/L);LMR定义：淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值;NLR定义：中性粒细胞数与淋巴细胞数比值;PLR定义：血小板数与淋巴细胞数比值。依据得出的术前PNI、LMR值分别绘制ROC曲线，由约登指数最大值确定预测死亡为结局事件的最佳临界值。

1.2.2 随访 患者在完成初次系统治疗后随访时间为前2年每3个月复查一次，后3～5年每6个月复查一次，5年后每12月复查一次；随访内容为体格检查、妇科专科查体、腹部MRI/CT/B超、胸部CT、液基薄层细胞学检查、妇科肿瘤标志物、血常规及生化检验。

1.3 统计方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。描述性分析采用均数±标准差表示。生存分析采用Kaplan-Meier法检验，预后危险因素先采用Cox回归模型行单因素分析，将有意义的预后危险因素(P<0.05)纳入多因素分析。通过ROC曲线分析和计算年龄、PNI、LMR、NLR、PLR、CRP预测死亡为结局事件的最佳临界值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征

本研究共纳入156例患者，年龄28～78岁，平均年龄(54.1±8.2)岁。中位随访时间是56.5(6～117)个月，末次随访时间为2021年12月。在随访过程中，已发生疾病进展或死亡的患者有62例(39.7%)，未复发、进展的患者有94例(60.2%)；死亡患者有36例(23.0%)，存活120例(76.9%)。使用ROC曲线和约登指数计算年龄、PNI、LMR、NLR、PLR、CRP以死亡为结局事件的最佳临界值分别为：54、51.95、4.65、2.43、135、3.26(患者一般情况详见表1)。

表1 高危子宫内膜癌一般临床病理特征(N=156)

2.2 术前PNI、LMR与临床病理特征的相关性

以总生存期(overall survival, OS)为状态变量，制作关于PNI、LMR的ROC曲线。根据得到的最佳临界值将PNI分为高(PNI≥51.95)、低(PNI<51.95)两组，将LMR分为高(LMR≥4.65)、低(LMR<4.65)两组。在进行与临床特征相关性分析时发现PNI与NLR(P<0.001)、PLR(P=0.001)具有相关性，与年龄、雌激素依赖分型、FIGO分期、淋巴结转移、LVSI、CA-125、CRP、治疗方式均无相关性。LMR与NLR(P<0.001)、PLR(P=0.002)具有相关性，与年龄、雌激素依赖分型、FIGO分期、淋巴结转移、LVSI、CA-125、CRP、治疗方式均无相关性(表2)。

表2 术前PNI、LMR与患者的临床病理特征的相关性(N=156)

Abbreviations as indicated in Table1.

2.3 影响高危子宫内膜癌患者无进展生存期(Disease-Free Survival，DFS)及OS的单、多因素分析

在我们进行单因素分析时发现，影响OS的因素有年龄、NLR、LVSI、LMR、PNI、治疗方式，影响DFS的影响因素有年龄、LVSI、PNI、LMR、NLR、治疗方式。然而多因素分析显示，只有年龄、LVSI、LMR、PNI是OS、DFS的独立预后因素(表3)。

表3 高危子宫内膜癌患者预后的单因素和多因素COX分析

Abbreviations as indicated in Table.

2.4 PNI、LMR与DFS、OS的累积生存曲线

本研究纳入的高危子宫内膜癌5年OS为61.5%、DFS为60.2%。 Kaplan-Meier 分析显示，PNI与OS具有相关性(log-rank=25.495，P<0.001)(图1A)，PNI与DFS显著相关(log-rank=24.362，P<0.001)(图1B);LMR与OS具有相关性(log-rank=13.891，P<0.001)(图1C)，LMR与DFS也显著相关(log-rank=15.14，P<0.001)(图1D)。

图1 PNI、LMR与患者OS、DFS的Kaplan-Meier曲线

2.5 PNI、LMR值与高危子宫内膜癌预后的关系

通过约登指数计算出PNI、LMR预测OS的最佳临界值PNI为51.95 、LMR为4.65。根据最佳临界值将患者分为高PNI组和低PNI组、高LMR组和低LMR组。结果显示，高PNI组(≥51.95)5年OS为81.1%，5年DFS 为79.7%；低PNI组(<51.95)5年OS为43.9%, 5年DFS为42.6%，两组在OS、DFS生存率方面差异具有统计学意义(P<0.05)。高LMR组(≥4.65)5年OS为74.2%，5年DFS 为74.1%；低LMR组(<4.65)5年OS 44.7%, 5年DFS为41.8%，两组在OS、DFS生存率方面差异也具有统计学意义(P<0.05)。

2.6 PNI、LMR在预测高危子宫内膜癌的复发率及死亡率的比较

将AUC值用来比较PNI和LMR对高危子宫内膜癌预后的预测能力。在预测OS为结局事件时，PNI的AUC值高于LMR(分别为0.677、0.653)(图2)；在预测DFS为结局事件时，PNI的AUC值也高于LMR(分别为0.678、0.672)(图3)，但均无统计学意义(P>0.05)，所以两者预测OS、DFS为结局事件的性能相当(表4)。

图2 PNI、LMR预测高危子宫内膜癌OS的ROC曲线

图3 关于PNI、LMR预测高危子宫内膜癌DFS的ROC曲线

表4 PNI、LMR对预测高危子宫内膜癌的复发及死亡率AUC值比较

3 讨 论

众所周知，高危子宫内膜癌预后主要根据子宫内膜癌TNM(2017年)和FIGO(2009年)手术分期系统、术后危险因素(如淋巴结转移、LVSI、组织学分级和浸润深度)等[11-16]指标来评估。此外，通过基因检测进一步明确分子分型也被证明可以用于高危子宫内膜癌患者的预后评估[17-18]，但因检测费用昂贵，临床实际推广受限。因此，寻找更加便捷有效的预测指标对改善患者疗效及预后具有重大意义。在高危子宫内膜癌预后因素中，患者治疗前营养、免疫状态及炎症指标是重要因素之一。

现已有研究表明，PNI与胃癌、乳腺癌、肺癌及淋巴瘤等实体肿瘤预后紧密相关[19-23]，对于妇科肿瘤中的中晚期宫颈癌及卵巢癌的预后评估价值也已被证实[24-25]。另外，有研究发现PNI与局部晚期宫颈癌对放化疗的临床完全缓解率显着相关。低基线PNI可能会降低放化疗后完全缓解率。特别是，PNI值低于44的患者应在治疗过程中仔细监测；营养干预可能对这些妇女有益[26]。然而，子宫内膜癌与预后营养指数的相关性鲜有研究和报道。本研究发现高PNI组(≥51.95)5年OS、DFS 分别为81.1%、79.7%；低PNI组(<51.95)5年OS、DFS分别为43.9%、42.6%，两组在OS、DFS生存率方面差异具有统计学意义。多因素分析显示PNI是高危子宫内膜癌独立预后因素。LMR在实体肿瘤如卵巢癌、食管癌、直肠癌、胃癌的研究中已表明与患者的生存有关[27-30]。在Eo等[31]的一项关于225例子宫内膜癌回顾性分析中，发现术前LMR最佳临界值为3.28，低LMR和高LMR两组的5年OS率分别为76.7%、96.5%，生存率具有明显差异，表明低LMR是接受手术的子宫内膜癌患者的预后不良因素。本研究结果与上述研究结果一致，我们发现高LMR组(≥4.65)5年OS为74.2%，5年DFS 为74.1%；低LMR组(<4.65)5年OS 44.7%, 5年DFS为41.8%，两组在OS、DFS生存率方面差异也具有统计学意义。Restaino等[32]发现弥漫性 LVSI 的存在是子宫内膜癌患者淋巴结转移和远处复发的独立危险因素，并且与 OS 和 DFS 显着降低有关，而我们研究也发现LVSI是高危子宫内膜癌患者的独立预后因素。此外，本研究发现年龄也是高危子宫内膜癌患者的独立预后因素，也有相关研究证实[33]，随着子宫内膜癌女性的年龄越大，生存结局越差。

本研究回顾性分析了156例自2012年至2017年间于四川省肿瘤医院行手术治疗后评估为高危子宫内膜癌患者的临床资料，通过ROC曲线和约登指数得到PNI和LMR的最佳临界点,分别是51.95和4.65，通过COX单因素及多因素分析表明PNI和LMR对高危子宫内膜癌具有预后评估价值，低PNI、低LMR是其预后独立危险因素。并且我们对PNI、LMR预测两个结局事件的性能进行比较，可观察到PNI的AUC值高于LMR的AUC值(OS、DFS分别为：0.677vs0.653、0.678vs0.672)，但二者差异无明显统计学意义(P>0.05)。本研究存在一些局限性，首先此为回顾性研究，在保证数据真实客观的前提下，样本量仍有限，应进行更多相关前瞻性研究来证实；此外，纳入标准亦排除了确诊后未接受手术为主要治疗方式的患者，对结果可能产生偏倚。总之，此项研究表明低 PNI 、低LMR或可作为高危子宫内膜癌预后不良的独立预测因素。

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