地西他滨联合芦可替尼方案治疗初诊慢性粒单核细胞白血病患者的价值

孙秋岩 高九青 张丽翡 张艺露 蔡 威

（辽宁省健康产业集团阜新矿总医院，辽宁 阜新 123000）

慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）常见于65岁以上的老年人群，当下并没有可行的治疗方法，患者普遍存在生存质量低的问题。据统计，CMML患者的生存期在20～30个月。药物支持治疗是目前临床使用最多的治疗CMML的方法[1-3]。现通过回顾10例CMML患者的治疗资料，对地西他滨联合芦可替尼治疗CMML患者的应用价值展开分析，主要内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月至2019年8月收治的CMML患者10例，包含男性患者6例，女性患者4例；年龄60～74岁，平均（68.30±1.40）岁。经相关检查确诊为CMML，诊断标准参照2008年修订版世界卫生组织对髓系肿瘤和急性白血病的分类标准。患者的临床表现为：2例患者出现腹胀现象，2例患者出现发热现象。血红蛋白指标为51～142 g/L，平均为（87.52±16.89）g/L。出现贫血症状6例，1例（10.00%）白细胞计数＜4×109/L，3例（30.00%）白细胞计数介于（4～10）×109/L，2例（20.00%）白细胞计数＞10×109/L。单核细胞中位数（1.50～45.56）×109/L，平均为（2.96±1.23）×109/L。10例患者中有6例患者（60.00%）存在脾肿大症状，1例患者（10.00%）存在肝功能异常症状，所有患者外周血均为出现原始细胞。根据骨髓象结果表明，4.54%～18.12%为原始细胞，平均为（9.69±1.13）%。从患者骨髓增生情况看，3例（30.00%）为极度活跃，1例（10.00%）为活跃，骨髓增生明显活跃共4例（40.00%）。在骨髓活检中出现Gomori+为9例（90.00%），Gomori++为1例（10.00%）。在10例患者中有1例患者（10.00%）出现染色体异常现象，余9例患者（90.00%）染色体正常。所有患者经检查JAK2（V617F）以及BCRABL基因检测为正常，正常率（100%），在开展二代测序检测过程中2例（20.00%）存在TET2基因突变。纳入标准：经骨髓形态学和免疫学检查得到确诊的患者；美国东部协作肿瘤组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）身体体能活动状况评分在0～2分之间的患者。排除标准：对治疗药物存在过敏反应的患者；伴有脏器恶性肿瘤疾病的患者；了解研究具体内容，但不愿意参与的患者。

1.2 方法 结合患者的各项检查结果确定治疗方案，选用药物有地西他滨（西安杨森制药有限公司，产品批号H20140186、H20140051）和芦可替尼（瑞士Novartis制药有限公司，产品批号为H20170131、H20170134），地西他滨的药物用量为20 mg/（m2·d），芦可替尼的药物用量控制在5～10 mg/d，具体用量根据患者的血小板计数来确定。在治疗期间，定期对患者的骨髓形态学进行检查，如出现骨髓抑制时间长等并发症，需适当延长药物治疗时间。在整个治疗过程中，还要都做好感染预防工作，对已经出现感染病症的患者开展抗感染治疗。

1.3 观察指标 依据患者的各项指标评价治疗效果，治疗效果有效包含完全缓解、骨髓缓解、血液学缓解3种，无效包含无改善和疾病进展2种。在整个治疗过程中统计两组患者不良反应发生情况[4]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 所有患者均接受地西他滨联合芦可替尼治疗。经治疗后，9例患者疗效评定结果为有效，包含完全改善4例、血液学改善3例、骨髓缓解2例，余1例患者疗效评定结果为无效，随访期间死亡，见表1。

表1 10例CMML患者的治疗效果[n（%）]

2.2 不良反应发生情况 在治疗期间，8例出现骨髓抑制问题，包含Ⅳ级以上骨髓抑制患者2例，Ⅱ、Ⅲ级骨髓抑制患者6例，骨髓抑制期在2个月内。4例患者出现腹泻症状，4例患者出现肺部感染，3例患者出现便秘症状。上述症状经及时发现并开展有效的针对治疗后均得到改善，未对治疗效果产生负面影响。

2.3 基因突变检测结果 借助检测仪器对选取患者的基因突变情况进行测定，分析CMML治疗与基因突变间的关系。检测数据显示，存在CBL基因突变者8例、SRSF2基因突变者6例，TET2基因突变者6例，ASXL1基因突变者4例。经治疗后基因突变检测结果显示上述问题均得到改善，未得到改善的1例CBL基因突变患者最终病情进展死亡。

3 讨论

CMML是一种罕见的白血病，病理表现为成熟和幼稚单核细胞增生，外周血单核细胞增多，存在骨髓不成熟粒增殖性疾病。CMML患者的临床表现为骨髓增生异常以及骨髓增殖性肿瘤等。患者在患病后，生活质量受到严重影响，同时危及患者的生命安全。CMML治疗难度较大，对患者的健康所造成的负面影响较为严重。结合临床近年的实际接诊情况可以发现，在多方面因素的作用下，该症的临床发生率正以较快的速度在增加。在实际治疗过程中，更需采取有效的治疗方案促使患者尽快得到恢复。

当下CMML的主要治疗方法为小剂量化疗、造血干细胞移植治疗等。由于CMML患者多为60岁以上的老年人，对化疗和造血干细胞移植治疗等治疗方法的耐受性较差，故老年CMML患者常选用对症支持治疗，通过药物来改善患者的各项血常规指标，减轻脾脏负荷，从而改善患者的临床症状[5-7]。支持治疗多采用地西他滨。地西他滨属于一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂，能够将已甲基化的DNA逆转回正常DNA，促使肿瘤细胞死亡，对于诱导机体内增殖肿瘤细胞自然死亡具有重要作用[8]。芦可替尼是治疗骨髓增殖性疾病的常用药物，具有抑制Janus激酶作用的功能，在控制肿瘤细胞增殖的过程中也具有重要作用，可减轻脾大症状。地西他滨属于胞苷核苷类似物，在治疗过程中能够有效合并到DNA中，产生不可逆反应，与DNA甲基转移酶有效结合，使DNA去甲基化，有效诱导DNA损伤，进一步治疗肿瘤等疾病。本研究发现，CMML患者使用去甲基化药物治疗的效果较为明显，地西他滨具有较高的完全缓解率。查阅相关资料发现，芦可替尼用于CMML患者的治疗可修正骨髓原始细胞比率，改善患者的各项临床症状[9-11]。本次研究联合使用2种治疗药物来治疗CMML患者，研究结果显示9例经治疗各项病症得到明显缓解，仅有1例患者治疗无效死亡，为2种药物联合治疗提供了证据。且在治疗期间，患者的耐受性较好，较为严重的不良反应为骨髓抑制，除此之外，还有患者出现感染、腹泻、便秘等不良反应，无严重不良反应出现，上述不良病症经及时发现并开展有效的治疗方法进行处理均得到改善，但研究选取样本量较少，其安全性和综合疗效仍待证实。

CMML的主要发病原因是基因异常，在治疗过程中，借助各项测序技术对患者的基因异常情况进行测定，可根据基因异常情况这一生物学标志物来系统性的分析患者的病情，确定个性化的治疗方案[12]。对于CMML患者来说，VAF最高的基因肠胃TET2基因，随后为SRSF2、ASXL1等。曾有学者采用单细胞追踪的方法来调查CMML的发病机制，结果显示，TET2和ASXL1基因突变有很大概率是诱导CMML发生的主要原因，而患者体内的SRSF2基因突变则是CMML恶性克隆中的亚群进展，也是引发各种CMML病症的主要原因[13-14]。这与本次研究的基因突变检测结果完全相符，因此在CMML患者的治疗过程中，观测并调整TET2、SRSF2基因突变指标就可以实现对患者病情的有效分析，预测去甲基化药物的应答效应和患者的耐药情况。虽然近年来基因检测技术得到了迅速发展，将其用于CMML患者的基因突变检测中可以现对基因突变情况的评判，但这一指标是否可作为患者临床疗效的评判标准仍待证实，但不可否认的是其在CMML治疗决策中的价值。

综上所述，地西他滨联合芦可替尼治疗CMML患者可在很大程度上改善患者的临床症状，延长患者的生存时间，且不会引发严重的不良反应，具有较高的安全性。基因突变检测的应用可为地西他滨联合芦可替尼治疗CMML的应用效果提供佐证。但本研究选取病例数较少，研究结果的可靠性有待探究。