甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗Ⅲ/Ⅳ期胃癌的效果及对其无进展生存期的影响

梁丽君

目前胃癌居我国恶性肿瘤死亡人数第三，部分地区死亡率可达31.26/10万以上。胃癌早期无明显症状，确诊时大多数为中晚期，已经丧失手术机会，临床大多采用以化疗为主方式延长生存期[1]。近年来随着肿瘤分子生物学研究深入，越来越多靶向药物应用于临床。目前常见的胃癌治疗靶点有血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)[1]、人源化抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)[2]、人表皮生长因子受体2(HER-2)[3]等，给临床治疗提供了新的思路。其中VEGFR-2抑制剂甲磺酸阿帕替尼在恶性肿瘤中应用较为广泛，因其能通过抑制新生血管形成而起到阻碍肿瘤进程目的，目前已经在二线及以上胃癌治疗中取得一定效果。相关研究显示，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤(如肝癌，肺癌)具有协同增效作用[4]，但在胃癌中效果尚不明确。本次研究以我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者为研究对象，探究甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗此类患者效果，以期为指导晚期胃癌治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月到2020年4月我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者，患者均知情同意。纳入标准：①经病理检查确诊为晚期胃癌，参考《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(2017年，上海)》[5]，TNM分期为Ⅲ～Ⅳ(M0)期；②进行胃癌根治术后复发、转移，晚期无法手术或进行姑息手术患者；③卡氏评分≥60分。排除标准：①心肝肺肾脑等脏器严重功能障碍；②存在胃癌以外其他恶性肿瘤；③认知障碍、精神异常者；④对治疗药物不耐受者。入选患者按照随机数字法分为观察组和对照组，观察组，男性27例，女性16例，年龄(64.3±9.6)岁；原发灶部位，贲门/胃底部24例，胃体/胃窦部19例；TNM分期中有Ⅲ期22例，Ⅳ期21例；对照组，男性24例，女性19例；年龄(62.9±10.8)岁；原发灶部位：贲门/胃底部28例，胃体/胃窦部15例；TNM分期中有Ⅲ期25例，Ⅳ期18例；两组一般资料比较无显著差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

所有患者常规化疗前均进行止吐、护肝、防止胃粘膜损伤治疗。对照组患者采用化疗联合甲磺酸阿帕替尼治疗，化疗方案为注射180 mg/m2伊立替康(湖南华腾制药有限公司)d1或注射150 mg/m2紫杉醇(泰华天然生物制药有限公司)d1联合口服40～60 mg/m2替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司，若体表面积低于1.25 m2服用40 mg，体表面积低于1.25～1.5 m2服用50 mg，体表面积高于1.5 m2服用60 mg)d1～14，口服250 mg甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司)，d1～21，每3周服用1次，共治疗24周。观察组在对照组基础上静脉注射200 mg卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司)，每4周1次，共治疗24周。

1.3 观察指标

分别采集患者治疗前和治疗结束后1周内清晨空腹静脉血4 ml，采用ELISA法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平，采用黄嘌呤氧化法测定超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)。治疗3个月后对患者进行近期疗效评价，参考实体瘤客观评价标准(RECIST)[9]可分为：完全缓解(CR)，肿瘤病灶完全消失；部分缓解(PR)，靶病灶最长径减少30%；进展(PD)，靶病灶最长径增加20%、新病灶出现或靶病灶明确进展；稳定(SD)，病灶变化介于PD和PR之间，将CR、PR作为有效，SD、PD作为无效。治疗结束后随访3年，每3个月随访一次，期间以患者死亡为随访终点，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，统计两组无进展生存率、无进展生存期(PFS)。每周期化疗结束检查血常规、肝肾功能、尿常规等了解不良反应情况，并进行对比分析。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

治疗后观察组近期有效率(CR+PR)高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较(例，%)

2.2 两组氧化应激水平比较

治疗后两组GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且观察组GSH-PX、SOD均高于对照组，MDA低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组氧化应激水平比较

2.3 两组生存情况比较

随访1年，观察组和对照组中位随访时间分别为11.4个月、9.7个月，两组生存曲线见图1。观察组PFS、无进展生存率均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组生存情况比较

图1 两组Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者无进展生存曲线

2.4 两组不良反应比较

两组肝功能损伤、胃肠道反应、骨髓抑制、蛋白尿等不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较(例，%)

3 讨论

在恶性肿瘤治疗过程中，抗血管生成治疗与免疫治疗联合使用是常见而有效的治疗方法[6]。甲磺酸阿帕替尼是一种通过抑制VEGFR-2从而阻断肿瘤新生血管形成的小分子靶向药物，常用于标准化治疗失败后的晚期胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等治疗过程[7]。甲磺酸阿帕替尼作为一种抗血管生成药物目前已经和多种免疫治疗药物联用在实体瘤治疗中起到较好作用，但在晚期胃癌中治疗效果尚不明确。

抗PD-1靶点的免疫治疗目前已经广泛应用于恶性肿瘤治疗。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，能通过在恶性肿瘤中过表达，影响肿瘤微环境和肿瘤特异性T细胞免疫反应，帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸[8-9]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，能通过降低PD-1表达和调节性T淋巴细胞(Treg)数量，促进造血前体细胞分化，使肿瘤微环境从免疫抑制转化为免疫支持，促进肿瘤细胞被免疫系统识别和杀灭。此外，卡瑞利珠单抗作为一种针对PD-1、PD-L1、PD-L2等多靶点的IgG4单克隆抗体，目前已经在食管癌、鼻咽癌、肺癌中显示出较好的临床效果[10]。相关报道显示，卡瑞利珠单抗能同时阻断PD-1、VEGF-2功能，起到双靶点阻断作用，与VEGF-2抑制剂联合使用能进一步影响肿瘤新生血管形成，起到较好的阻断肿瘤进展作用[11]。但有研究显示，有非小细胞肺癌患者单独使用卡瑞利珠单抗治疗可出现皮肤血管瘤倾向，而与抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼联用时，患者发生免疫反应性毛细血管增生概率明显降低[12]，提示两者联用治疗恶性肿瘤可能是一种安全、增效的方法。本次研究采用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者发现，治疗后观察组近期疗效明显优于对照组，提示卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗具有较好的近期疗效，有效减小胃部病灶。而晚期胃癌患者由于治疗时间和预后观察时间较长，因此采用无进展生存期更能有效反映药物的治疗效果。本次研究中观察组PFS、无进展生存率均高于对照组，提示联合卡瑞利珠单抗治疗对胃癌病情控制效果更好，这可能与联合卡瑞利珠单抗治疗能进一步抑制肿瘤新生血管形成有关[13]。此外，炎症反应和氧化应激反应也是恶性肿瘤患者最重要的病理生理机制之一。相关研究显示，胃癌患者体内氧化应激强度明显增加，且与癌症病情进展有关，从而加重了对正常组织和血管内皮的免疫损伤[14]。GSH-PX、SOD为常见的抗氧化物质，当机体发生氧化应激反应时可被大量消耗，表现为水平下降，而MDA是氧化应激反应的产物，与机体氧化反应强度具有一定相关性。本次研究中治疗后治疗后两组GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且观察组GSH-PX、SOD均高于对照组，MDA低于对照组，提示观察组治疗后氧化应激水平更低。不良反应也是影响晚期胃癌患者生存质量的重要因素。本次研究发现，两组发生肝功能损伤、胃肠道反应、骨髓抑制、蛋白尿等不良反应严重程度无显著差异，提示增加卡瑞利珠单抗治疗不会明显增加不良反应的发生，这与Liu等[15]的研究结果不同。有学者认为，联合卡瑞利珠单抗治疗后患者对抗血管生存治疗更为敏感，药物使用时间也会相对更长，因此更容易出现微血管损伤和蛋白尿[16]，而出现本次结果的原因可能与纳入样本量、患者存在基础基本等个体化差异有关。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗Ⅲ/Ⅳ期胃癌相对单独使用甲磺酸阿帕替尼能有效改善近期疗效，降低氧化应激反应，延长无进展生存时间，且安全性较好。免疫治疗或许可成为晚期胃癌患者的新治疗选择。