伴肾皮质坏死急性肾损伤患者的临床特点及预后

王 杨 周玉超 孙志远 李 喆 许书添 李世军

肾皮质坏死(RCN)是一种病理学诊断,以肾脏皮质伴部分髓质组织凝固性坏死为特征,主要是由于肾动脉长时间灌注严重减少(如血管痉挛、微血管损伤或血管内凝血)所致。RCN进展迅速,病情凶险,肾功能严重损伤且难以恢复,易进展至终末期肾病(ESRD)[1],而其发病诱因及预后转归等仍缺乏大规模研究。本文通过总结就诊于国家肾脏疾病临床医院研究中心并经肾脏MRI或肾穿刺活检明确诊断为RCN的急性肾损伤(AKI)患者的临床特征及预后,以期提高对RCN的认识。

对象和方法

研究对象2000年1月至2021年7月就诊于国家肾脏疾病临床医院研究中心,且通过肾脏MRI和(或)肾穿刺活检明确诊断为RCN的AKI患者。

研究方法回顾性收集患者病史,记录入选患者年龄、性别、病程、临床表现,双肾超声和MRI检查结果。记录实验室检查结果:尿常规,尿沉渣红细胞计数;血常规,血清白蛋白 (Alb)、血清肌酐(SCr)、N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP),血红蛋白,补体C3/C4,抗磷脂相关抗体,如抗β2糖蛋白1抗体(β2GP1抗体)、狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(ACA)等指标。行肾脏穿刺的患者同时记录肾脏病理结果。

RCN的诊断主要依赖于影像学表现和病理结果[2-3]。影像学表现为在MRI 的T2加权像上肾皮质出现低信号,提示缺血坏死;病理表现为肾小管和肾小球凝固样坏死,细胞核苍白固缩,当合并血栓性微血管病(TMA)时,可见内皮细胞肿胀,血管壁呈洋葱皮样改变。HELLP综合征诊断标准:在确诊妊高症的基础上出现微血管病性溶血、肝酶升高[谷草转氨酶(ALT)≥40 U/L或谷丙转氨酶(AST)≥70 U/L]、血小板减少(<100×109/L)[4]。ESRD定义为根据CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率(eGFR)≤15 ml/(min·1.73 m2)或进入维持性透析。抗磷脂综合征(APS)的诊断参照2006年悉尼国际血栓止血学会(ISTH)会议修订的《札幌APS分类诊断标准》[5]。

统计学方法采用《SPSS 26.0》软件进行统计分析,正态分布计量资料采用均数±标准差表示,偏态分布计量资料以中位数表示;根据数据是否正态,组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whiteny非参数检验。计数资料采用百分比表示;计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料20例患者中女性17例、男性3例,平均年龄(31.8±9.8)岁。妊娠相关RCN患者13例:8例有流产史,8例妊高症,6例围产期大出血,2例发生弥散性血管内凝血(DIC),1例合并APS,2例合并脓毒症(表1)。

表1 妊娠相关肾皮质坏死患者一般资料、治疗方式及预后

非妊娠相关RCN患者7例:3例系统性红斑狼疮(SLE)患者,抗心磷脂抗体均为阳性;2例为革兰阴性菌感染导致的脓毒症,其中1例合并冷球蛋白血症;1例为多发性大动脉炎,1例为主动脉夹层(表2)。

表2 非妊娠相关肾皮质坏死患者一般资料及预后

临床表现所有患者发病后均快速发生少尿、无尿,SCr迅速升高,入院SCr 574.6±256.4(235.1～1233.2)μmol/L。从发病至进入透析时间为平均8±6.5(1～30)d,其中妊娠相关RCN组进展更为迅速(妊娠组vs非妊娠组 5.3 dvs13.0 d,P=0.007)。11例患者在发病后有胸闷气促、无法平卧、NT-proBNP显著升高等心力衰竭的表现,这一特点在妊娠相关RCN患者中更为突出(急性心力衰竭患者:妊娠组vs非妊娠组 9/13vs2/7,P<0.05)。6例患者伴低补体血症。尿检多表现为中到大量的蛋白尿和血尿,尿液红细胞形态可为均一型和非均一型。

MRI结果共有11例患者进行了肾脏MRI检查。病变较为局限者,在T2加权像中皮髓交界处可见局部低信号区(图1A、B:非妊娠组,例3);肾皮质散在坏死的患者,MRI肾皮质呈斑片状改变,有多个小的高信号区域被低信号区域隔开(图1C、D:妊娠组,例11);病变较为广泛者,MRI表现为肾皮质在T2加权像中皮髓交界处广泛的低信号区,该患者最终进入到ESRD(图1E、F:妊娠组,例6)。

图1 不同程度肾皮质坏死在肾脏MRI的表现A、B:局部肾皮质坏死,T2像上横断位及冠状位局部呈低信号;C、D:散在肾皮质坏死, T2像上横断位及冠状位呈斑片状低信号表现,高信号区域被低信号区域隔开,成串珠样改变;E、F:广泛肾皮质坏死,T2像上横断位及冠状位见皮质呈弥漫性低信号表现,呈花瓣样改变

在病程的不同阶段,患者MRI表现不同。第9例妊娠相关RCN患者在病程1月时,T2加权像上未见到典型低信号表现(图2A),而发病后2月复查可见肾皮质典型的弥漫低信号表现(图2B)。

肾脏病理12例患者行肾穿刺活检,典型的病理改变为肾小管和肾小球凝固样坏死,细胞核苍白固缩,甚至消失(图3A);合并TMA或HELLP综合征的RCN,表现为小动脉管腔狭窄甚至闭锁,血栓形成及动脉壁节段透明样变性等改变(图3B～D)。免疫荧光多无特异性染色。非妊娠相关组患者例7肾脏病理诊断为狼疮性肾小球肾炎。

图3 肾皮质坏死患者病理结果A:肾小管和肾小球凝固样坏死,细胞核苍白固缩,甚至消失(PAS,×400);B～D:合并血栓性微血管病或HELLP综合征的肾皮质坏死,表现为小动脉管腔狭窄,甚至闭锁,血栓形成及动脉壁节段透明样变性等改变(B、C:PAS,×200;D:Masson三色,×400)

预后13例妊娠相关RCN患者中,9例患者进入ESRD,其中2例接受肾移植,6例进入维持性血液透析,1例末次随访SCr 476.5 μmol/L,eGFR 9.5 ml/(min·1.73 m2),暂未开始透析;其余3例末次随访SCr 83.1～141.4 μmol/L,eGFR 42～81 ml/(min·1.73m2),1例失访。9例妊娠相关RCN患者入院后发现肾萎缩,发病至发现肾脏萎缩时间5～120 d。非妊娠相关RCN患者,在随访时间内均未进入ESRD,原发病为多发性大动脉炎的患者(非妊娠组例3)及原发病为主动脉夹层的患者(非妊娠组例4)发生了肾动脉受累侧单侧肾萎缩。所有患者中,由基线肾脏功能完全正常发展至发现肾脏萎缩时间为40.6±20.9(5～57)d。

讨 论

RCN是一种罕见的导致快速进展性肾衰竭的病理改变,常继发于肾皮质缺血肾灌注显著降低,多由血管痉挛、狭窄、血管内皮损伤或凝血功能障碍所致。本文报道了近20年来在国家肾脏疾病临床医学研究中心确诊为RCN的病例,总结其临床和预后特点,以期提高对RCN的警惕性。

既往研究表明产科因素是RCN的最主要病因,由于发展中国家围产期管理相对落后,国际上研究普遍认为发展中国家RCN发生率高于发达国家,RCN在所有发达国家AKI病因中占2%左右,而在发展中国家占AKI病因的6%～7%[6-7]。随着医疗水平的提高和医疗条件的改善,发展中国家产科相关RCN的发生率已呈逐渐下降趋势。Frimat等[8]报道了18例继发于产后出血的RCN,所有患者均进入ESRD。作者同时指出接受氨甲环酸治疗可能是发生RCN的危险因素。本研究中6例妊娠相关RCN患者发生围产期大出血,其中5例进入ESRD,但未能明确这些患者是否曾接受氨甲环酸治疗。Ramachandran等[9]报道了21例妊娠期RCN,其中20例并发溶血尿毒综合征(HUS),9例患者出现补体C3降低,作者认为此类患者可能存在补体系统的遗传缺陷,在围产期创伤打击下补体异常激活,参与了TMA及RCN的发生。在本研究中,排除狼疮和冷球蛋白血症后,尚有2例患者出现补体C3/C4下降,印证了上述研究的结果,但补体在RCN发生过程中的作用到底如何,有待进一步研究去探索,进行基因相关检测可能是有效的研究手段之一。

除上述较大样本的报道以外,还有部分RCN的案例报道。排除肾动脉病变导致的肾脏直接缺血梗死,RCN的发病机制主要包括以下几点。

内皮细胞损伤内毒素(感染、脓毒症)、高血压(妊高症、HELLP综合征)等介导内皮细胞损伤,损伤的内皮细胞发生肿胀导致管腔狭窄,内皮屏障破坏后凝血激活导致大量微血栓形成,影响肾皮质血供,最终导致RCN的发生。Ye等[10]报道了41例HELLP综合征合并AKI且肾功能持续不恢复的病例,6例行肾活检,其中1例为RCN,最终发展为慢性肾功能不全。作者指出HELLP综合征孕产妇在分娩后肾功能长期间不能恢复时,应进行肾活检以指导治疗和判断预后。

APS APS是以反复发生的血栓形成为特点的综合征,其中狼疮抗凝物以及抗心磷脂抗体都是导致血栓形成的危险因素[11]。妊娠中后期胎盘血管血栓形成及胎盘梗死导致胎盘功能下降常导致反复流产,血栓形成如发生于血流丰富的肾皮质,则会导致RCN。Kim等[12]报道了1例系统性红斑狼疮合并APS的病例,肾脏表现为AKI并快速发生无尿,最终通过影像学诊断为RCN;Vigneau等[13]则报道了1例肺表皮样癌并发APS,其肾脏表现为RCN;本研究妊娠相关RCN患者中,有1例既往有流产病史并诊断为APS;非妊娠相关RCN患者中,3例SLE患者均存在抗磷脂抗体阳性。

DIC DIC导致RCN多继发于蛇咬伤等[14],而在产科患者中,羊水、脂肪栓塞等都是DIC的常见病因。Frimat等[8]报道的妊娠相关RCN中,有11/18例患者继发于DIC,作者认为DIC过程中广泛微血栓形成可能导致RCN。本研究中亦有2/13例患者发生了DIC。

综上所述,我们认为内皮细胞损伤及微血栓形成可能是RCN发生的重要病理生理机制。

RCN的诊断主要依靠影像学和病理,其中肾脏MRI可作为首选,相较于增强CT,MRI对于缺血更为敏感,尤其在T2像上,在亚急性期或慢性期可以发现典型的片状低信号影。早期MRI检查结果可能对肾脏损伤程度评价过重,类似于心肌缺血时发生的心肌顿抑,因此在何时进行肾脏MRI检查以明确损伤程度目前存在争议[3]。肾穿刺活检是诊断肾皮质坏死的金标准之一,但其只能对局部病变进行分析,对肾脏整体病变判断帮助有限。本研究中非妊娠相关RCN组例7的原发病为系统性红斑狼疮伴抗心磷脂抗体阳性,肾脏MRI发现RCN但肾脏病理仅见狼疮性肾小球肾炎病理表现,体现了肾穿刺活检诊断RCN的局限性。

RCN的治疗目前无实质性进展,治疗的基础是早期恢复血流动力学稳定,及时纠正凝血功能紊乱。早期进行肾脏替代治疗,一方面可以快速清除毒素及炎性介质,维持内环境稳定,减轻全身炎症反应,另一方面减轻容量负荷[15]。此外,积极治疗原发病,如控制过高的血压,积极抗感染治疗,也是早期治疗RCN需要重点关注的方面。若原发病明确为HUS,血浆置换可能是较为理想的疗法,但其治疗效果目前并没有确切的报道。结合既往治疗经验,我们认为减少微血栓的形成可能是治疗的重点,适当的抗凝有可能改善肾皮质缺血状态。RCN可为双侧广泛病变,也可形成局限性病变,病变范围和其预后有着很大联系。而在我们的研究中,亦并非所有患者均进入ESRD,既往研究认为坏死的程度和范围是影响远期预后的重要因素[16]。陈惠萍等[7]根据病变范围将RCN分为不完全型及完全型,对判断患者预后有指导意义。

本研究是一项回顾性观察性研究,样本量较少,部分患者缺失MRI或肾活检病理资料。对于个别低补体血症的患者,在回顾性资料中未能明确其病因。部分患者失访,部分患者随访中未获得准确数据资料。

小结:RCN发生的直接原因为肾皮质缺血,可继发于肾动脉血管病变以及脓毒症、APS、DIC、TMA、HELLP综合征等内皮细胞损伤后发生的凝血功能障碍、微血栓形成,且进展十分迅速。妊娠相关RCN更易发生急性心衰,且肾脏预后更差,应引起临床医生的关注。MRI用于诊断RCN具有风险小、能反映肾脏整体病变的优点。