甘草片与吲达帕胺联用致严重低钾血症1例分析

王 林 陆雅婷 惠灿灿 何健乐 袁金金 邓大同

甘草是中医中使用频率最高的中药，在方剂中应用极为广泛，也在西医药理中发挥重要作用[1]。甘草的主要成分甘草酸在临床上被广泛应用于治疗支气管炎、肝炎、胃溃疡、艾滋病、皮肤病等疾病，其不良反应以“假性醛固酮增多症”所表现出来的高血压、低血钾、浮肿和水肿最为多见[2]。吲达帕胺作为治疗高血压的一线药物，降压效果可靠，服用方便，不良反应少，且降压平稳，为轻、中度高血压比较理想的药物。临床实践表明，长期或过量服用吲达帕胺，可能会引发低钾血症[3]，且在治疗高龄患者时,低钾血症的发生率较高[4]。甘草与吲达帕胺均可导致低钾血症，两者联用更易引起[5]。目前相关病例报道较少。本文介绍1例因长期服用甘草片和吲达帕胺致严重低钾血症的患者，并通过相关文献对其发病机制加以复习。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患者，男，82岁，以“双下肢无力4天”于2021年4月5日入院。4天前无明显诱因下出现双下肢无力，当地医院诊断为低钾血症，查血钾1.79 mmol/L，予补钾治疗后复查血钾2.11 mmol/L，双下肢无力症状未明显好转，2021年4月5日入我院急诊门诊：电解质提示血钾2.42 mmol/L、血钠132.0 mmol/L、血氯92.2 mmol/L，肝功能提示AST 280U/L、ALT 86 U/L，肌酶提示肌酸激酶9914 U/L、肌酸激酶同工酶194 U/L，急诊治疗后转入内分泌科。既往有慢性肠炎病史30余年，服用泻立停；慢性支气管炎病史多年，口服甘草片化痰；高血压病史7年余，口服吲达帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改为3片/d，血压控制不详。入院查体：血压148/71 mmHg；精神欠佳；双下肢肌力下降，均为3级；心、肺及腹部查体未见明显异常。

1.2 生化检查结果 4月6日脑钠肽528 pg/mL；尿隐血3+、尿葡萄糖3+；肾酸化功能正常；8am皮质醇、ACTH正常；尿香草苦杏仁酸测定阴性；空腹血糖5.34 mmol/L。4月7日糖基化血红蛋白5.30%。4月8日肾素-血管紧张素-醛固酮卧立位未见明显异常。肿瘤标记物、性激素六项、粪便常规及隐血、ANCA未见明显异常。其余结果见表1、表2。

表1 生化检查情况分析

表2 生化检查情况分析

1.3 影像学检查 心电图未见明显异常；胸部CT提示双肺肺炎；腹部超声提示胆囊结石与双肾动脉硬化；肾上腺CT平扫+增强提示右肾上腺结合部结节状增粗。

1.4 诊断情况 该患者诊断为低钾血症、横纹肌溶解症、高血压病（2级很高危）、慢性肠炎、慢性支气管炎、肺部感染、胆囊结石、双肾动脉硬化。低钾血症病因分析：患者平日饮食正常，无摄入钾不足，无呕吐、腹泻，排除胃肠失钾；血ACTH及皮质醇基础值正常，无满月脸、水牛背等表现，暂排除库欣综合征；肾酸化功能、风湿免疫相关指标正常，排除代谢性酸中毒引起的低钾；4月12日血钾正常后，行肾素-血管紧张素-醛固酮水平检测，卧立位水平正常，节律存在，ARR比值（血醛固酮浓度/肾素浓度）为27.71（参考范围0-38），故不考虑原发性醛固酮增多症；长期服用甘草与吲达帕胺，且自行加大吲达帕胺服用量，考虑为药物引起的低钾血症。

1.5 治疗方法 针对患者低钾血症进行治疗，停用甘草片与吲达帕胺片，根据患者的血压监测结果于4月9日使用缬沙坦（80 mg/次,1次/d）降压，同时给予静脉和口服补钾，4月5日静脉滴注氯化钾4.5 g，口服氯化钾缓释片（0.5 g/次）3次；4月6日静脉滴注氯化钾3.0g，口服氯化钾缓释片（1 g/次）3次，口服10%氯化钾溶液（20 mL/次）2次；4月7日静脉滴注氯化钾1.5 g，口服10%氯化钾溶液（10 mL/次）3次；4月8日-12日口服10%氯化钾溶液（20 mL/次）3次/d；4月13日血钾、心肌酶逐渐恢复至参考范围，查24 h尿电解质、24 h尿生化正常，双下肢肌力尚可，病情好转出院。出院后继续口服氯化钾缓释片（0.5 g/次）3次/d，1周后门诊复查血钾及心肌酶谱均在参考范围内。

2 讨 论

老年药源性低钾血症易被误诊及忽略，导致遗误[6]。既往关于甘草导致低钾血症的病例，国内外屡有报道[7-8]，甘草酸在体内经葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，发挥药理作用，其导致低钾血症的机制：甘草次酸的化学结构与皮质酮相似，可模拟醛固酮发挥肾上腺盐皮质激素样作用，促进钠的重吸收和钾的排泄[9]；甘草次酸能抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)活性，阻止氢化可的松转化为无活性的11位氧化代谢产物，从而增加血中氢化可的松的水平，而氢化可的松与醛固酮的作用类似，可与肾脏内的盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样的作用，影响水盐代谢[10]。

国外曾有报道[11]，甘草药物更易在高血压和盐敏感个体中引起血压增高，因为这些人群体内存在对甘草次酸和甘草酸抑制更为敏感的11β-HSD，可能因食用甘草而发生不良事件的风险增加。对于老人、女性等使用少量甘草会产生高血压、低血钾，主要因为甘草中间产物3-单葡萄糖醛酸-甘草次酸（3MGA）在敏感者体内水平升高,尤其是肝脏功能代谢能力下降人群[12]，而3MGA能进入肾小管上皮细胞抑制2型11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD2），造成假性醛固酮增多症。患者82岁，高血压病史7年，属于甘草药物不良反应的敏感人群。

吲达帕胺使用后引起血电解质紊乱，临床上也有较多报道[13-15]，吲达帕胺在肾脏的作用部位与氢氯噻嗪相似，作用于肾集合管，影响钠钾离子交换，并增加肾远曲小管对钾离子的分泌，从而钾离子排除增加；同时吲达帕胺对碳酸酐酶还有轻度抑制作用，使近曲小管氯化钠和碳酸氢根离子的排泄增加。氯化钠增加会增强远端肾单位的钠钾交换，使钾的绝对分泌量增加；增多的碳酸氢根离子同样会促进钾离子分泌。最终导致尿中排出的钾离子增加，血中钾离子降低，造成低钾血症。吲达帕胺的一般口服剂量为一日1次，每次1.25～2.5 mg。较大剂量服用吲达帕胺（一日1次5 mg）时，降压效果无明显增强而低钾血症发生率增高[16]。患者平素口服吲达帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改为3片/d，小剂量的吲达帕胺几乎没有利尿作用，大剂量才有利尿作用，如若是短期服用，一般不会导致低血钾症的发生[4]，但该患者高龄代谢功能退化，且长期大量服用，药物储积在体内，使其利尿作用加强，排K+增多，出现低钾现象。

一项对360例患者联用甘草和其他药物（抗高血压药物、抗糖尿病药物等）的回顾性研究发现，患者的低钾血症可以由甘草和其他药物的相互作用产生，可能导致电解质紊乱和肾功能异常[17]。本病例报道的患者因联用甘草片与吲达帕胺，增加了低钾血症的风险，这提示对于那些联用甘草和西药的老年人，要重视定期随访血电解质。

综上所述，临床医师在联用甘草和吲达帕胺的过程中，特别是对于高龄及长疗程用药的患者，应密切关注患者血钾水平，避免发生严重的不良事件。