基于离散选择实验的肿瘤治疗偏好研究

祝 琦，黄慧瑶，房 虹，陶 魏，唐 玉，李 霁，李 宁

1国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心，北京，100021；2中国药科大学基础医学与临床药学系，江苏南京，211198

近年来，以靶向治疗和免疫药物为代表的创新药物大量进入临床实践，大幅增加肿瘤患者的治疗选择。目前“以患者为中心”的临床研发及服务理念在全球逐步渗透，也对医疗模式提出新的要求，在治疗方案选择中更多体现医患共同决策。离散选择实验(discrete choice experiment，DCE)是一种定性测量不同干预措施、 产品或政策偏好的研究方法，在临床治疗决策、卫生政策、规划和资源分配等多个研究领域得到广泛运用，被认为是治疗偏好最敏感的测量方法[1-2]。针对全球肿瘤治疗偏好研究的系统综述早在2017年已有发表[3]，研究提示2010-2016年间，包含有效性和副作用在内的结果属性经常被纳入离散选择实验中，并被患者认为是最重要的。但该研究主要考量患者对肿瘤治疗的偏好，同时未提供我国的DCE研究概况[3]。本研究一方面在已有研究基础上，扩大检索范围，增加研究人群，系统汇总全球基于DCE的肿瘤治疗偏好测量研究，为我国肿瘤患者治疗方案选择提供临床指导依据；另一方面，本研究也将汇总DCE方法要点，为我国学者更广泛地开展DCE研究提供参考。

1 资料来源和方法

1.1 资料来源

本研究是根据系统综述和荟萃分析的偏好报告声明(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, PRISMA)进行的。文献检索主要基于PubMed、Embase、CNKI及万方数据库开展，时间检索范围为2011年1月1日-2020年8月31日。主要检索词包括离散选择实验、肿瘤、癌症治疗、偏好等。基于文章标题和摘要进行文献初步筛选，针对初筛纳入文献进行全文阅读，根据纳入和排除标准进行复筛，剔除DCE方法学、重复、综述等方面的文献。同时，采用滚雪球模式进行文献补充。详细过程见图1。

图1 文章检索流程

1.2 研究方法

针对离散选择实验的研究尚无通用的质量评价量表，本研究采用Bridges等制定的PREFS(purpose, respondents, explanation, findings and significance)量表进行质量评价[2]。PREFS量表关注的质量维度主要包括以下5个条目：①研究问题和目的是否明确；②是否存在调查人群之间没有偏倚的证据；③测量偏好的方法是否阐释清晰；④所有调查对象是否均纳入分析；⑤是否进行了适当的统计学检验[2,4]。每个条目符合质量标准的得1分，不清楚或者不符合标准的得0分，每项研究得到一个质量总分，范围为0-5分，分数越高，代表质量越好。剔除质量评分为1-2分的研究。

研究的数据提取和结果分析主要从纳入文献基本信息、DCE问题属性及水平设置以及评价结果3个方面进行开展。评价结果其一是各属性显著性占比，分母为属性在纳入文献中出现的总频次，分子是评价为有显著统计学意义的总频次(当同一属性有多个问题，且至少一个问题为统计学显著时，即判定该属性具有显著性)；其二是各属性评为最重要属性的百分比，分母为最重要属性出现的总频次，分子为各属性被评价为最重要属性的频次。针对以上指标根据人群(患者和医疗服务提供者)进行亚组分析。

2 结果

2.1 研究特征

本研究最终纳入52项研究，近4年研究进展较为显著[5-36]，主要来源于欧美国家，3项来源于中国[26-27,36]。绝大多数研究(43项，83%)关注肿瘤患者治疗偏好，21项(40%)研究关注医疗服务提供者偏好选择。肿瘤种类涉及广泛(16种)，肺癌和乳腺癌等常见高发癌症最多。纳入文献调查的样本量从84到722不等；调查工具均为问卷；调查方式以网络调查最为常见。见图2。

图2 纳入研究基本信息

2.2 质量报告评估

纳入文献整体报告质量较为一般，3分(22项，42%)和4分(30项，58%)研究最多。具体来看，所有研究都没有报告或不清楚调查人群的偏倚情况，即未阐述应答者与无应答者治疗偏好是否一样；16项(31%)文献中并未明确纳入所有调查对象进行分析；另外，12%研究没有进行适当的统计学检验。基本上所有研究都明确阐明了研究问题及肿瘤治疗偏好的测量方法。见图3。

图3 PREFS质量报告评估

2.3 属性和水平的提取与分析

2.3.1 属性和水平的识别和选择。根据疾病特征识别并确定研究属性和水平是开展DCE问卷设计的关键所在。属性和水平设置主要方法包括以下3类：①文献综述结合专家咨询(24项，46%)；②文献综述结合患者访谈(22项，42%)；③专家咨询结合患者访谈(6项，12%)。

2.3.2 属性和水平分析。本研究将所有属性归为结果、过程和成本3个维度，其中各维度下有效性主要指参与方案可能带来的获益，安全性主要是指参与方案可能带来的风险，成本主要指自付费用。纳入研究显示，几乎所有研究均设计了结果维度，分别有40项(77%)和18项(35%)研究包含过程和成本维度。在属性层面，大部分研究属性数量集中在5-7个(36项，69%)。安全性和有效性是最常设计的属性，分别有96%和90%研究涉及，累计频次达到152和77。其中，无进展生存期和总生存期是有效性中出现次数最多的属性，分别有24次(31%)、14次(18%)；恶心呕吐和疲劳是安全性中出现最多的属性，分别有17次(11%)、15次(10%)；过程维度中大多数研究纳入了管理模式，共有26次(60%)；成本维度主要使用自付费用来评估，共有16次(89%)，除外还有1次健康成本和1次保险状况。另外，纳入研究通常表现为包含3个安全性、2个有效性、1个给药方式及1个成本。见表1。

表1 纳入研究DCE设计特征概况

总体而言，纳入研究的结果、过程和成本3个维度中的属性主要以2、3、4三种水平数区分，其中安全性、有效性、给药方式及成本均最常用3个水平设计问卷，生活质量最常用2个水平。整体上，logit模型和潜在类模型是研究中最常见的分析模型，分别有47项(90%)和4项(8%)。

2.4 属性显著性评价和相对重要性评价结果

2.4.1 属性显著性评价。根据纳入文献报告的统计学检验结果荟萃了各属性的显著性水平的综合证据(图4)。在所有文献中，除外6项文献，其他46个文献(78%)均报告了属性的显著性水平。按照各属性显著性占比来看，纳入研究中4次与医院和医生相关的属性均对治疗偏好有显著性影响，分别有88%(n=7)、80%(n=4)、75%(n=114)、73%(n=56)、72%(n=13)和67%(n=2)在生活质量、等待时间、安全性、有效性、成本和访视频率对治疗偏好有显著性影响。相对而言，给药方式评估为显著性的比例较低，占58%(n=25)。

图4 纳入研究各属性显著性分析结果

图5显示分别有38项研究和19项研究报告了患者和医疗服务提供者对各属性的显著性分析结果。

图5 纳入研究调查对象各属性显著性分析对比

通过显著性占比分析，等待时间、医院和医生两类属性对患者和医疗服务提供者的治疗偏好均有显著性影响，患者分别有3次、3次，医疗服务提供者分别有2次、1次；研究表明患者和医疗服务提供者在安全性、有效性、给药方式及成本方面均有较为显著的偏好，另外访视频率对患者有显著影响，而没有研究报告医疗服务提供者对访视频率的偏好。

2.4.2 最重要属性评价。根据以下两种方法：①通过文献报告的平均偏好权重计算每个属性最高与最低水平之间的差异；②采用每个属性内最高和最低水平之间的效用差与所有属性最高和最低水平之间的差异之和的百分比，DCE研究可针对设计属性进行相对重要性评价。本综述纳入的52项研究中，除外9项研究，有43项(83%)研究报告了属性的相对重要性。图6显示了一类属性最重要的次数，其中有5项研究分别从不同方面报告了属性的相对重要性，即一项研究包含多个最重要的属性。研究表明结果维度是三类维度中最重要的(84%)，其中有效性有31次；成本属性有6次被认为是最重要的，而过程维度在研究中只有2次被认为最重要。

图6 最重要属性的统计

图7提供了患者和医疗服务提供者对最重要属性的看法。36项研究报告了患者对最重要的属性的看法，其中有3项研究从不同方面报告了属性的相对重要性。16项研究报告了医疗服务提供者对最重要的属性的看法，其中有1项研究从不同方面报告了属性的相对重要性。分别有67%、64%的研究提示患者和医疗服务提供者认为有效性最重要；在安全性和成本方面，患者和医疗服务提供者的观点较为相似；对比发现，分别有1项研究表明患者认为给药方式和等待时间最重要。

图7 纳入研究调查对象最重要属性对比

3 讨论

本综述在既往研究基础上进一步扩大检索范围， 对过去十年全球肿瘤离散选择实验研究进行系统性的方法学评价及研究结果汇总。研究提示，全球肿瘤DCE研究近年来有所增加，这与知情同意意识提升及医患共同决策医疗实践的广泛开展有关，但我国肿瘤DCE研究开展仍然有限。治疗偏好是循证医学的重要元素，也是医患共同决策、未来制定循证指南的重要依据，2021年国家药品监督管理局药品审评中心发布《以临床价值为导向的肿瘤药物临床研发指导原则》，指出我国新药研发数量持续增加的同时，回归以患者为中心、以临床价值为导向的初衷。本研究一方面为我国指南制定者提供高质量的患者及医疗服务提供者的价值观和偏好证据，另一方面为我国将来开展肿瘤治疗偏好测量提供方法学设计参考。

3.1 针对性设计属性和水平可以提高DCE的研究质量

本研究的结果发现文献综述、专家咨询及患者访谈是属性和水平识别的主要方法。本研究在DCE的设计层面深入分析，这在以往研究中并未体现[3,37]。属性和水平设计是离散选择实验研究的关键，属性和水平设置越多，问卷对患者治疗偏好测量的敏感性会越高，但同时也会较低问卷的效能，要求更大的样本量，研究者设计的时候需要综合考量，建议属性以5-7个最佳，水平以3个水平为宜，样本量主要为101-300，分析模型主要使用logit模型。研究也提示，在肿瘤治疗偏好测量上，在维度方面，需要更多地关注治疗成本及治疗过程对偏好的影响。此外，研究提示需加强DCE研究报告质量，尤其是明确报告研究是否存在调查人群偏倚问题。

3.2 肿瘤治疗的有效性和安全性是影响选择偏好的重要因素

整体而言，患者和医疗服务提供者在肿瘤治疗偏好选择方面关注的因素比较一致。不论是基于属性显著性评价结果还是最重要属性评价结果，有效性和安全性都是患者和医疗服务提供者治疗方案选择的关键考量，与既往研究类似[3]。值得一提的是，研究中有10次(83%)和6次(75%)认为成本对患者和医疗服务提供者的偏好选择有影响。政策红利下，抗肿瘤新药的可获得性越来越高，公众获得药物的可及性同样是影响偏好测量的重要因素，提示肿瘤药物的价格对全球肿瘤患者有重要影响。

3.3 特殊情况下生活质量和给药方式等也对肿瘤治疗偏好有影响

尽管研究方案的有效性和安全性通常是患者和医疗服务提供者的关注重点[3]，但涉及到现实情况下生活质量、给药方式和等待时间也是两者进行医疗决策考虑的因素；此外，患者还会关注治疗的访视频率。考虑到我国医疗资源地区间不均衡分布的实际情况以及新冠肺炎疫情等特殊时期的需求，远程医疗和线上诊疗及送药服务将给予患者很大的便利，减少患者实地访视的次数、等待的时间进而有效提升服务质量，提高患者依从性[38]。

综上所述，本研究基于国内外数据库系统性汇总了全球近10年肿瘤治疗离散选择实验研究，为临床实践中开展医患共同决策给予指导，也为我国将来开展患者治疗偏好测量提供参考。本研究也存有一定的局限。一方面研究存在漏检的可能；另一方面，研究结果大多数来源于国外研究，相关研究结果对我国临床实践的指导价值受限。基于我国肿瘤患者人群，开展治疗偏好测量研究，也是将来工作开展的重要方向。