程序性细胞死亡蛋白-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案的构建

程序性细胞死亡蛋白-1 （programmed death-1，PD-1）抑制剂已经成为多种晚期肿瘤的标准治疗方式，同时也给患者带来了特殊的免疫毒性反应，即免疫相关不良事件，可累及人体任何器官

。 其中，免疫相关疲劳（immune-related fatigue， ir-fatigue）是最常见的不良事件，尤其是早期免疫相关疲劳，明显缩短了癌症患者的无进展生存期和总生存期

。但是，研究显示有45%的患者报告没有及时接受疲劳干预

。 而且，临床护士对免疫相关不良事件知识的掌握情况明显低于专职研究护士， 提高护士对免疫相关不良事件的观察及知识掌握度， 可以避免高级别药物不良事件的发生

。国外对于PD-1 抑制剂免疫相关不良事件的管理策略发展较为完善， 美国临床实践指南《（2020.V1）免疫治疗相关毒性的管理》中明确给出了免疫相关疲劳的管理策略， 但偏向于医疗，护理策略较少

。 我国2021 年中国临床肿瘤协会指南会上， 专家指出PD-1 抑制剂使用的中国人群毒性管理相关的数据、共识、建议不断丰富，但也存在一些问题，例如疲劳管理等部分内容未纳入。因此， 面对当前免疫相关疲劳的高发生率和护士的低认知率，有必要构建基于科学理论的管理方案，为临床管理提供实践指导。

1 方法

1.1 成立课题小组 课题小组成员共14 名， 包括肿瘤科主任2 名，护理部主任2 名，护士长5 名，肿瘤专科护士2 名，护理与健康学院硕士生导师1 名，在读研究生2 名。 其中主任医师2 名， 主任护师2名，副主任护师3 名，主管护师6 名，护师1 名。课题组成员分工明确， 主要负责确定研究主题并编制专家函询问卷；肿瘤科主任、护理与健康学院硕士生导师负责对函询问卷进行审核；护理部主任、护士长、肿瘤专科护士和研究生负责函询问卷框架的设计及根据专家选择标准遴选并联系专家；2 名研究生负责函询问卷的编制、发放和回收，对函询过程中专家提出的意见进行整理、汇总、分析、讨论、修改及反馈。

2012年，美国政府提出了农作物保险补贴，将对农业的支持和保障纳入保险的范围内。该保险的推出可有效弥补因自然灾害、气候因素等带来的农作物减产损失，相关农场主只需要缴纳少量的保费，在遇到特殊情况的减产时，就可以获得较高的保险费用，在很大程度上降低了农场主种植农作物存在的风险。

1.2 初步构建管理方案草案 第1 轮专家函询问卷中草案的构建过程如下：（1）半结构访谈。首先，对来自河南、广东、广西、湖北、安徽、新疆共6 个省的15 名肿瘤科护士进行半结构访谈，了解护士对PD-1抑制剂免疫相关疲劳的认知、 临床管理现状和存在的问题。访谈提纲为“您能简单描述一下目前的工作内容吗？”“当您听到“免疫相关不良事件”这个词时，会想到什么？ ”“您通过什么方式来了解PD-1 抑制剂引起的免疫相关不良事件及管理？ ”“您在临床观察到的，PD-1 抑制剂引起的最常见的免疫相关不良事件是什么？ ”“您了解过PD-1 抑制剂免疫相关疲劳吗？（比如发生率、病理生理等）”“在您的临床实践中， 如何看待PD-1 抑制剂免疫相关疲劳与癌症相关疲劳的关系？ ”“您如何区别PD-1 抑制剂免疫相关疲劳与放化疗引起的癌症相关疲劳？（比如如何筛查、评估诊断等）”“聊一聊本科室因使用PD-1 抑制剂引起的免疫相关疲劳及其管理？ （比如具体措施、有无参考指南建议）”“您认为临床工作中PD-1 抑制剂免疫相关疲劳有效管理的障碍因素有哪些？”（2）病例回顾。 其次，对2020 年1 月—2021 年4 月郑州市某三级肿瘤医院黑色素瘤综合治疗科收治的56 例使用PD-1 抑制剂单药治疗恶性黑色素瘤患者的医疗病例、护理病例以及随访记录等临床资料进行回顾分析，了解在临床实践中PD-1 抑制剂免疫相关不良事件的发生率、发生周期以及患者的症状。（3）文献回顾。 最后，进行文献回顾，检索Web of Science、PubMed、Scopus、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库、国际指南协作网、美国指南网、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤协会、中国医脉通指南网中的国内外指南共识提取相关证据。 根据以上方法，结合症状管理理论

( Symptom Management Theory，SMT)框架，课题小组初步构建了《PD-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案》的草案，包括3 个一级条目、8 个二级条目和39个三级条目。

1.3 设计专家函询问卷 根据初步编制的 《PD-1抑制剂免疫相关疲劳管理方案》 草案拟定专家函询问卷， 包括4 个部分， 第1 部分简要说明本研究目的、内容、函询方法及返回方式等。 第2 部分为疲劳管理方案内容、重要性及可行性评分表，其中，条目重要性和可行性评价采用Likert 5 级评分，1～5 分为“不重要/不可行”至“很重要/可行”。 在评分栏后设置专家修改意见栏， 专家可对问卷条目进行增删并提出修改意见。 第3 部分为专家基本情况， 包括姓名、性别、年龄、工作省份、工作单位、工作年限、文化程度、职称、职务、专业领域、联系方式。 第4 部分为专家权威程度自评表，包括专家学术水平、对评价内容的熟悉程度及判断依据。 其中专家学术水平按照1.0（高级职称）、0.9（副高级职称）、0.7（中级职称）、0.5（中级以下职称）赋值；熟悉程度按照1.0（熟悉）、0.8（较熟悉）、0.6（一般熟悉）、0.4（不熟悉）、0.2（很不熟悉）赋值；判断依据按照大、中、小的程度分别赋值为实践经验（0.5、0.4、0.3）、理论分析（0.3、0.2、0.1）、参考文献（0.1、0.1、0.1）、直觉选择（0.1、0.1、0.1）。

他刚到连队感觉格外新鲜，住的是半挖半盖的地窝子，吃的是大食堂，早上敲钟上班，中午工地就餐，下午吹哨收工，完全是军事化管理的模式。因刚从学校门出来，对于紧张的集体生活也能够适应，只是每天劳动十几个小时，加之劳动强度大有些吃不消，有过暗自流泪，也有过思想斗争。那时的领导经常鼓励他们，生活上问寒问暖，激励他们克服困难，坚持锻炼，就这样，他顺利地过了劳动关，完全适应了这个陌生的环境。

1.4 选择函询专家 2021 年4 月，采用目的抽样法选取省内外从事临床肿瘤治疗、护理、管理的28 名专家为函询对象，专家的纳入标准：（1）从事肿瘤科医疗或护理工作≥10 年；（2） 中级及以上职称；（3）本科及以上学历；（4）接触PD-1 抑制剂时间≥1 年；（5）自愿参与本研究，能在规定时间内完成专家函询工作。

2.4 管理方案条目的筛选和修订情况 第1 轮专家函询提出18 条修改建议，按照本研究条目筛选标准，本轮共增加条目6 项，删除条目1 项，修改条目11 项；修改内容包括将筛查时机改为“入院24 h、治疗后第1 周、第2 周、第3 周”，将评价时间改为“入院24 h”，增加“自理能力评估”。 专家强调行为干预应增加“日常生活能力训练”和“睡眠干预”、删除“中药”，延续护理中应结合PD-1 抑制剂的使用周期细化“随访方式”和“随访频次”。 其他应纠正大部分专业术语的文字表达，应与症状管理理论框架一致。

2.1 专家一般资料 选取的专家分别来自河南省、湖北省、安徽省、江西省、新疆的10 所医疗机构。 年龄33～58（42.93±7.08）岁；肿瘤科工作年限10～38（20.64±7.41）年；博士1 名（3.6%），硕士8 名（28.6%），本科19 名（67.8%）；从事肿瘤科医学专家8 名（28.6%），肿瘤科护理专家20 名（71.4%）；主管护师13 名（46.4%），副主任护师6 名（21.4%），主任护师1名（3.6%），副主任医师6 名（21.4%），主任医师2 名（7.2%）；临床接触PD-1 抑制剂的时间2～16（4.68±3.06）年。 第1 轮函询专家22 名，第2 轮函询20 名专家。

2 结果

1.6 统计学方法 采用Excel 2019 和SPSS 25.0 软件进行数据的录入、整理和分析。采用均数、标准差、百分比等进行描述性分析； 专家积极性采用问卷的回收率和提出意见专家比率表示； 专家权威程度由专家的学术水平、 专家的判断依据和专家熟悉程度来决定

。专家意见的协调程度采用变异系数（CV）、Kendall 协调系数（W）表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.2 专家积极系数 本研究2 轮函询问卷的回收率均为100%， 第1 轮15 位专家提出18 条意见，提出意见专家比率81.8%； 第2 轮2 位专家提出4 条建议，提出意见专家比率10%，说明专家参与本研究的积极性较高。

2.3 专家权威程度及意见协调度 本研究中参与第1 轮函询的22 位专家权威系数为0.84， 第2 轮20 位专家权威系数为0.81；2 轮专家函询的意见协调程度及其显著性检验结果，P 值均＜0.01， 表明专家意见的协同性较好，详见表1；第2 轮函询各条目重要性和可行性评分均＞3.50 分，CV 均＜0.25，除一级条目“3 管理效果”的可行性满分率为15%外，其他条目满分率均＞20%，表明专家意见趋于一致。 见表1。

1.5 正式函询 函询问卷发放前请2 名肿瘤科医疗专家和3 名肿瘤科护理专家对问卷的内容及结构是否合理，表述是否清晰、内容是否完整等再次进行审查。本研究采用面对面、电子邮件或微信的方式与专家沟通发放问卷、 回收问卷， 此步骤在1 周内完成。 各条目需同时满足专家意见一致和条目筛选标准：条目重要性和可行性均＞3.5 分、满分率＞20%、变异系数＜0.25

。

3.1 PD-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案具有可靠性和科学性 本研究选取的专家从事肿瘤科医疗或护理工作平均年限20.64 年，临床接触PD-1 抑制剂的平均时间为4.68 年，具有丰富的免疫相关不良事件治疗管理经验，代表性较好。 2 轮专家咨询问卷有效回收率均为100%， 第1 轮提出意见专家比率81.8%，大于70%，表明专家的积极性高

。 2 轮专家函询权威程度分别为0.84 和0.81， 大于0.7 在可接受范围内

。2 轮专家咨询中具体条目变异系数为0.00～0.27，重要性和可行性的赋值均数均＞3.50，Kendall 协调系数经χ

检验，P 均＜0.05， 说明专家意见协调程度较高

。 因此，本研究中专家函询结果具有较高的可靠性。PD-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案草案依据症状管理理论，结合前期半结构访谈、病例回顾，经过系统的文献检索纳入指南6 篇、专家共识1 篇，文献检索全面、证据提取充分。既考虑了临床实践中免疫相关疲劳的发生率、临床症状、医疗和护理措施，又解决了护士在PD-1 抑制剂免疫相关疲劳的管理中存在的问题，使方案更加具备科学性。

3 讨论

第2 轮专家函询共有2 名专家提出4 条建议，修改条目2 项； 修改内容为将评估工具增加“《（2020.V1）免疫治疗相关毒性的管理指南》”，其他疲劳量表为辅助评估，将“心理日志”内容细化，给予患者指导。 最终形成PD-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案，具体包括3 个一级条目、8 个二级条目和47个三级条目，详见表2。

一是有利于开拓教学新阵地。院校各系部、各教研室可以结合自身特点开设专栏，及时发布并更新政府部门制定的一系列会计、税收、工商等财经法规，引入在线精品课程、在线题库、在线交流、掌上高校等教学资源，作为会计教学的出发点和落脚点。同时，积极回应学生、企事业单位、学生家长和社会关注的问题，利用微博、微信及时处理学生反应的问题，解疑释惑。

然而音译遇到的第一个问题就是选择哪种音。比如英文Rome，现在一般译为“罗马”，而“罗马”的发音并非英文Rome的音，而是意大利语Roma的发音。这就是名从主人的原则，即按照名字最初所在语言的发音翻译。查词典可以看到英文单词Jason有杰森、詹森、贾森、伊阿宋等译法，前面三种翻译大体取自同一种发音，即英语的发音，而最后一种发音又是怎么来的？原来，伊阿宋是希腊神话中盗取金羊毛的英雄，希腊语发音[i.ǎː.sɔːn]正与“伊阿宋”的发音接近。

3.2 PD-1 抑制剂免疫相关疲劳管理方案内容的全面性和实用性 症状管理理论的重点在于所研究症状的维度（症状体验、症状管理策略和结果）以及护理科学领域（人、环境、健康和疾病）的影响

。 为了全面探索症状体验维度，它进一步被分为3 个子维度：感知、评估和反应；症状管理策略维度用于评估症状的治疗和/或管理方式；结果维度用于评估功能和情绪状态、生活质量、自我护理、成本、死亡率和发病率，以便分析管理策略的效果

。 为符合以上框架，在筛查评估阶段，本研究根据国际疾病分类标准第10 版

诊断标准确定患者的疲劳为癌因性疲乏，并且根据指南

推荐的简易疲乏量表（Brief fatigue inventory BFI）初步筛查患者的疲乏程度，再根据免疫检查点抑制剂毒性管理指南

中的评估分级标准确定患者的癌因性疲乏为免疫相关疲劳及该症状对给患者认知、躯体、情感方面的影响，以改善半结构访谈中护士指出的筛查评估工具选择局限等症状管理问题。 管理策略实施阶段，依据文献回顾纳入的4 篇

免疫检查点抑制剂的毒性管理指南和3篇[17-19]癌症相关疲劳的管理指南及共识中提取出的免疫相关疲劳管理建议对患者进行健康教育、行为干预、心理干预，并通过延续护理持续监测患者的疲劳状况，最后，在医生对患者进行定期肿瘤疗效评价的入院24 h 内进行免疫相关疲劳管理效果评价。 经专家评定，各条目重要性和可行性评分都较高，实用性较好。 因此，管理方案可为临床实践中癌症患者PD-1 抑制剂免疫相关疲劳的管理提供科学规范的护理流程和措施，以降低高级别免疫相关疲劳的发生率，增强患者对PD-1 抑制剂的耐受性，提高癌症患者的生命质量。

3.3 不足和展望 本研究构建的管理方案条目较多，尚未在临床开展应用，下一步拟与黑色素瘤综合治疗科合作， 进行类试验研究检验管理方案的实施效果，实现管理方案细节的进一步完善。

[1] 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会，中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会.免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2022，27(2):158-164.

[2] 王艳，何瑞仙，翟敏锋，等.84 例肺癌患者应用程序性死亡蛋白-1 的免疫不良反应及护理[J].护理学报， 2021，28(10):67-69.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2021.10.067.

[3] 张一清，穆银玉，马晶晶，等.9 例肺腺癌患者应用PD1/PDL1抑制剂行超适应证治疗的护理[J].护理学报，2019，26(11):74-75.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2019.11.074.

[4] Wang Y， Zhou S， Yang F， et al. Treatment-related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Oncol， 2019，5(7):1008-1019. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0393.

[5] Rau KM， Shun SC， Chiou TJ， et al. A nationwide Survey of Fatigue in Cancer Patients in Taiwan: An Unmet Need [J].Jpn J Clin Oncol， 2020，50(6):693-700. DOI:10.1093/jjco/hyaa038.

[6] 张云，周爽，李榕.质量管理在药物临床试验免疫治疗中的作用分析[J].中国临床药理学杂志， 2020，36(22):3811-3813;3822.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2020.22.056.

[7] Thompson JA，Schneider BJ，Brahmer J，et al.NCCN Guidelines Insights: Management of Immunotherapy-related Toxicities，Version 1.2020[J ]. J Natl Compr Canc Netw， 2020，18(3):230-241. DOI:10.6004/jnccn.2020.0012.

[8] Dodd M， Janson S， Facione N， et al. Advancing the Science of Symptom Management[J]. J Adv Nurs， 2001，33(5):668-676. DOI:10.1046/j.1365-2648.2001.01697.x.

[9] 夏露.基于循证和德尔菲法构建鼻咽癌放疗患者张口困难的预防方案[D].合肥:安徽医科大学，2020.DOI:10.26921/d.cnki.ganyu.2020.001118.

[10] 袁美玲，高玉芳，尚丹丹，等. ICU 方向护理硕士专业学位研究生培养方案的构建[J]. 中华护理教育， 2020，17(3):232-236. DOI:10.3761/j.issn.1672-9234.2020.03.009.

[11] 熊照玉，李素云，杨赛，等.构建住院患者肠内营养相关便秘预警分级标准及干预方案[J].护理学报，2021，28(17):70-75.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2021.17.070.

[12] 刘美华，彭剑雄，朱丽辉，等.儿科护士健康教育素养评价指标 体 系 的 构 建[J].护 理 学 报，2021，28(23):69-73.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2021.23.069.

[13] McPherson S， Reese C， Wendler MC. Methodology Update:Delphi Studies[J]. Nurs Res， 2018，67(5):404-410. DOI:10.1097/NNR.0000000000000297.

[14] Mathew A， Doorenbos AZ， Vincent C. Symptom Management Theory: Analysis， Evaluation， and Implications for Caring for Adults With Cancer[J].ANS Adv Nurs Sci， 2021，44(3):E93-E112. DOI:10.1097/ANS.0000000000000347.

[15] Climent-Sanz C， Gea-Sánchez M， Fernández-Lago H， et al. Sleeping Is a Nightmare: A Qualitative Study on the Experience and Management of Poor Sleep Quality in Women with Fibromyalgia[J]. J Adv Nurs， 2021，77(11):4549-4562.DOI:10.1111/jan.14977.

[16] 陈伟娟，赵海燕，孔冬，等.成年肿瘤患者癌因性疲乏筛查与评估的证据总结[J].护理学报，2020，27(14):20-25.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2020.14.020.

[17] 张剑军，钱建新.中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021 年版）[J].中国癌症杂志，2021，31(9):852-872.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.09.012.

[18] 田利，李惠玲，陶敏，等.《成人癌因性疲乏临床护理指南》的构建研究[J]. 护理研究，2017，31(13):1564-1568. DOI:10.3969/j.issn.1009-6493.2017.13.008.

[19] Fabi A， Bhargava R， Fatigoni S， et al. Cancer-related fatigue: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment[ J ]. Ann Oncol， 2020，31(6):713-723. DOI:10.1016/j.annonc.2020.02.016.

[20] Palmieri DJ， Carlino MS. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity[J]. Curr Oncol Rep， 2018，20(9):72. DOI:10.1007/s11912-018-0718-6.

[21] Brahmer JR， Abu-Sbeih H， Ascierto PA， et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Clinical Practice Guideline on Immune Checkpoint Inhibitor -related Adverse Events[J]. J Immunother Cancer， 2021，9(6):e002435. DOI:10.1136/jitc-2021-002435.

[22] McGettigan S， Rubin KM. PD-1 Inhibitor Therapy: Consensus Statement from the Faculty of the Melanoma Nursing Initiative on Managing Adverse Events[J]. Clin J Oncol Nurs， 2017，21(4):42-51. DOI:10.1188/17.CJON.S4.42-51.