华法林预防肝移植术后人工血管重建的下腔静脉血栓有效性及安全性研究*

杜 瑶，陈大宇，彭 进，孙倍成**

1 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，南京 210008；2 南京临床药学中心，南京 210008；3 南京大学医学院附属鼓楼医院 肝胆胰中心，南京 210008

活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）和劈离式肝移植（split liver transplantation，SLT）手术有效缓解了供肝资源紧缺的问题[1，2]，通畅的肝静脉流出道是LDLT 或SLT 良好预后的重要影响因素[3]。目前利用人工血管替代下腔静脉进行肝脏流出道重建，已逐渐被认为是LDLT 或SLT 较为安全的选择。然而该类患者术后形成人工血管血栓风险较高，如何预防重建血管内血栓形成尚缺乏指南或共识的指导。现将12 例经人工血管重建下腔静脉的LDLT 或SLT 受者、对使用华法林预防人工血管血栓的有效性及安全性进行研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2018 年1 月到2020 年12 月在南京鼓楼医院肝胆胰中心行LDLT 或接受右半肝的SLT 共12 名肝脏移植受者的临床资料。纳入标准：①为上述时间段行LDLT 或SLT 的患者；②术中使用人工血管重建下腔静脉。排除标准：①年龄<18岁；②术后生存时间＜1 个月；③随访信息不全者。

患者住院期间通过HIS 系统收集患者信息，包括年龄、性别、BMI、原发疾病、Chil-Pugh 评分及Carprini 评分、用药情况及国际标准化比值、B 超或CT 检查结果；出院后通过门诊及电话随访收集用药、国际标准化比值及B 超或CT 的信息，术后90 天进行Padua 评分。截止时间为2021 年6 月30 日。

1.2 抗凝治疗

使用人工血管重建下腔静脉的肝脏移植受者，术后均接受抗凝治疗。术后第1 周内开始皮下注射低分子肝素，并动态监护患者引流、大小便颜色、皮肤及血流动力学指标，如出现凝血功能异常或出血现象则停用低分子肝素。待血流动力学稳定后开始服用华法林，起始剂量每日3 mg。于国际标准比值（INR）达到1.5 时停用低分子肝素，之后经验性控制INR 在1.5～2.0。华法林剂量调整方案参考《华法林抗凝治疗专家共识》并结合临床实践，具体做法：服用华法林每天监测INR 值，从第3天根据INR 调整剂量，如INR＞2.5 则停用华法林；若2＜INR＜2.5 则减少华法林剂量25%～50%；INR＜1.5，则增加华法林剂量25%～50%；直到INR 达到治疗目标并维持至少2 天。此后每周监测1 次，出院后每次复查要监测INR。

抗凝治疗的有效性评估以人工血管通畅性（人工血管未形成血栓）、累积通畅率表示，安全性评估以出血事件发生率表示。

1.3 人工血管通畅性评估

在入组患者肝脏移植术中使用人工血管（Dacron）替代肝后下腔静脉，并与移植肝脏的肝右静脉、肝中静脉V8 段分支和肝短静脉断端进行吻合，在保证吻合确切的基础上，尽量减少人造血管的长度，一般为4～5 cm。术后1 周每2～3 d 行超声检查，术后14、30、90、180、360、720、1080 d 行B 超或CT 检查，评估人工血管通畅性。

1.4 统计学方法

使用SPSS for Windows 26.0 版软件进行统计分析。正态分布的连续数据以（M±SD）表示；非正态分布的连续数据以[P（P25、P75）]表示。人工血管累积通畅率使用Kaplan-Meier 法计算。

2 结果

2.1 患者临床资料

共纳入12 例肝脏移植受者，8 例行LDLT，4 例行SLT（右半肝）。男性11 例，女性1 例，年龄（47.92±7.88）岁。原发疾病为急性肝衰竭2 例，乙型肝炎肝硬化4 例，肝细胞癌4 例（1 例合并自身免疫性肝炎），酒精性肝硬化2 例。术后第2 日Caprini 评分为5～9分，术后90 天Padua 评分为0～1 分。见表1。

表1 患者临床资料

2.2 抗凝治疗效果

12 例肝脏移植受者中位随访时间744.5 天（见表2），1 例术后118 天因肺部感染、急性肾损伤死亡，1 例术后169 天因肝癌复发死亡，其余均存活。患者平均于术后6.5 天开始服用华法林，起始剂量每日3mg，之后根据INR 个体化调整剂量。肝脏移植术后1～7 d、8～14 d、15～30 d 平 均INR 分别为1.29（1.22，1.44）、1.71±0.55、1.85±0.69；术后90、180、360、720、1080 d INR 分别为1.40±0.19、1.35±0.19、1.38±0.15、1.44±0.33、1.34±0.28（见表2）。术后规律行B 超或CT 检查人工血管通畅性：9 例始终保持人工血管通畅，总体通畅率为75.00%；3 例经B 超确认人工血管血栓形成，分别为术后660、263、103 d，发生血栓时INR 分别为1.16、1.29、1.38。术后30、90、180、360、720、1080 d 人工血管累积通畅率分别为100.00%、100.00%、91.67%、81.48%、67.90%、67.90%。

表2 患者的抗凝治疗、血栓、出血事件情况

“患者6”于术后660 天发现人工血管部分血栓，血转氨酶、胆红素均正常，无腹胀、积液、水肿等不适，加强抗凝治疗后复查显示血栓缩小、血流速度较前减慢。“患者7”由于人工血管血栓出现腹腔积液、腹胀，未见下肢水肿，置入人工血管支架后好转，出院后继续抗凝治疗。“患者11”无腹胀、积液、水肿等不适症状，经核磁共振检查显示，已形成侧支循环，门静脉、肝静脉内径、血流速度正常，继续口服华法林治疗，截至随访结束患者肝功能正常。

2.3 华法林治疗中出血

有1 例发生出血事件（占8.33%，1/12），该例于术后122 天出现黑便，心率、血压正常，考虑轻度消化道出血。暂停口服华法林，复查大便隐血阴性后重启华法林治疗（7 天后），未再出现黑便。

3 讨论

良好的肝静脉流出道重建是LDLT 或SLT 手术的重要步骤，人工血管由于其良好的匹配性及手术便捷性，越来越多地用于肝胆外科、移植外科手术中的血管重建[4，5]。Pahari H 等[6]指出，预防移植术后血栓对于维持肝脏功能十分重要；预防血栓除了有赖于细致的手术技术、完善的吻合口外，还需要合适的抗凝方案。目前对于肝移植术后的血栓预防及其疗程均缺乏明确的指南推荐，全肝移植主要依靠临床经验，在出血风险降低后使用抗凝药物、抗血小板或仅使用机械预防[7]。在本研究中，LDLT 或SLT 术中使用人工血管,在恢复血流后，血管内部由于缺乏内皮细胞容易出现血浆蛋白吸附、血小板及血细胞沉积，导致血栓、吻合口内膜增生风险大大增加[8]。既往关于LDLT 或SLT 研究主要着重于介绍手术技术，且由于该类病例相对较少，一直以来缺乏术后预防人工血管血栓的详尽、系统的研究。

不同移植中心对人工血管重建肝静脉流出道的肝脏移植受者，使用不同的术后抗凝治疗方案。有的移植中心不进行抗凝治疗，如在Thorat A 等[5]和Sakamoto K 等[9]研究中，所有接受人工血管重建肝中静脉-下腔静脉的LDLT 受者均未接受抗凝治疗，术后2 个月人工血管通畅率为81.4%～100%。而有的移植中心采用短疗程抗凝治疗：Durairaj MS 等[10]报告了62 例使用人工血管重建肝中静脉的LDLT受者，这些患者仅在术后接受2 周的肝素抗凝治疗，术后14、90 d 人工血管血栓形成率分别为10%、18.3%。也有的移植中心采取单独抗血小板治疗：Kirchner VA 等[11]对100 例接受人工血管重建肝中静脉-下腔静脉的LDLT 受者随访，他们术后只接受3～6 个月抗血小板治疗，术后3、6、12、24 个月人工血管通畅率分别为90%、65%、37%、18%。他们开展的前期动物实验表明，虽然重建血管的1 个月通畅率为100%；但超过50%的人工血管中存在血栓，并且有着较严重的吻合口或管腔狭窄[12]。以上经验提示：肝脏移植术后人工血管较易形成血栓，必要的抗凝治疗对预防血栓形成有着不可忽视的益处。

在本研究中，所有使用人工血管重建下腔静脉的肝脏移植受者，术后均接受抗凝治疗：术后第1 周皮下注射低分子肝素，平均术后6.5 天开始口服华法林，目标INR1.5～2.0。其术后人工血管通畅率良好，30、90、180、360、720、1080 d 人工血管累积通畅率为100.00%、100.00%、91.67%、81.48%、67.90%、67.90%，通畅率均高于上述研究，预防血栓效果确切。

本研究中3 例患者出现人工血管血栓，可能与较低的INR 有关，尤其是术后早期（2 周内）。“患者6”的INR 围术期均偏低，长期随访显示其INR 维持在1.16～1.19；“患者11”术后8～14 d 的平均INR 为1.41，并且在发现血栓前其INR 维持在1.28～1.50。然而，其他无血栓发生而随访期间INR 偏低的患者，其围术期、尤其是术后8～14 d 的INR 基本是达标的，这可能与抗凝功能恢复滞后相关。据研究，肝移植术后、移植肝功能逐步恢复，术后第1 天肝脏合成凝血因子功能即得以恢复；但抗凝因子合成功能通常在术后2 周才可恢复正常[13]。“患者7”术后8～14 d INR 未达到目标范围，随访期间发生出血并发症，并且因长期贫血多次输血，导致血栓形成风险增加，这些可能是该患者最终形成血栓的原因。

在本研究中，抗凝治疗期间仅1 例（8.33%）出现轻度出血，经暂停治疗后好转。该患者于术后122天发生消化道出血，主要原因：①患者合并巨细胞病毒感染，可能累及到消化道，导致黏膜受损出血，遗憾的是未行胃肠镜检查黏膜完整性；②检测了该患者维生素K 环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性，发现他是有较高出血风险的AA 型[14]，在治疗病毒感染、控制出血后继续华法林治疗。据统计，华法林在房颤患者中导致的出血性并发症发生率为每年1.4%～3.4%（INR 2～3 时）[15]；在全肝移植受者中，Sanchez-Ocaña R[16]等发现，在6 个月的随访期内，31 例服用华法林的肝移植受者均没有发生出血事件。因此，华法林用于肝移植术后预防人工血管血栓的出血发生率低，安全性良好。

本研究观察到患者在移植90 天后平均INR 已开始低于目标范围下限（1.5～2.0），因此华法林的疗程有待更深入的探究。有研究发现，下腔静脉重建的肝脏内侧支循环平均在术后202～208 天形成，至少维持6 个月的重建血管通畅十分必要13]。这提示临床下腔静脉重建术后可能需要至少6 个月的抗凝治疗。更大样本的研究以确定合适的华法林疗程有待进一步开展。

4 小 结

人工血管重建下腔静脉的肝脏移植受者术后血栓形成风险较高，术后口服华法林控制INR 在1.5～2.0，尤其是在术后早期（2 周内），能够有效预防人工血管血栓形成，且不良反应轻微。