非肿瘤相关自身免疫性脑炎的治疗时机和联合用药的临床研究

张晓玲，谢国民，赵翠

自身免疫性脑炎（AE）是急性非感染性脑炎最常见的原因之一，占脑炎的10%～20%，其中抗NMDA抗体相关脑炎约占AE的80%[1]。由于AE患者常急性起病，症状较重，需要长时间的住院治疗，且有复发风险，有些可能遗留长期的认知和精神障碍，对患者教育、就业和生活质量均有重大影响。目前AE的治疗方法主要包括一线治疗，如皮质类固醇（简称激素）、静脉注射免疫球蛋白（简称丙球）；二线治疗，如血浆置换、免疫抑制剂（包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）等。免疫治疗可以改善n-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体脑炎患者的预后并减少复发[2]；然而具体的治疗时机和用药组合的选择仍然不清楚[3]。本研究拟讨论非肿瘤性AE治疗的用药组合和用药时机，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取宁波市医疗中心李惠利医院2018年1月至2020年12月收治的非肿瘤相关AE患者26例，均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断标准，无癌前病变或肿瘤史，签署知情同意书；排除院期间发现癌前病变或肿瘤，存在严重免疫系统疾病或其他严重疾病影响预后评估。根据用药时间（即发病至用药的时间）分为＜15 d组和≥15 d组。＜15 d组17例，其中男13例，女4例；年龄（45.0±15.4）岁；抗NMDAR抗体6例，抗NMDA+mGluR5抗体1例，抗GAD抗体1例，抗DPPX抗体1例，抗LGI1抗体3例，抗体阴性5例；脑电图阳性13例；头MRI+增强阳性10例；出现肺部感染2例，尿路感染1例；治疗前mRS评分（4.27±0.93）分。≥15 d组9例，其中男7例，女2例；年龄（46.8±14.7）岁；抗NMDAR抗体4例，抗CASPR2抗体1例，抗LGI1+CASPR2抗体1例，抗LGI1抗体1例，抗体阴性2例；脑电图阳性6例；头MRI+增强阳性7例；出现泌尿系感染1例；治疗前mRS评分（4.11±1.09）分。两组年龄、性别、抗体类型、脑电图、头MRI+增强、并发症、治疗前mRS评分方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。根据用药组合分为单用激素组、激素+丙球组、激素+丙球+免疫抑制剂组。单用激素组5例，男4例，女1例；年龄（55.8±13.8）岁；抗NMDAR抗体1例，抗LGI1+CASPR2抗体1例，抗体阴性3例；脑电图阳性2例；头MRI+增强阳性3例；治疗前mRS评分（4.26±1.12）分。激素+丙球组16例，男12例，女4例；年龄（47.9±15.3）岁；抗NMDAR抗体6例，抗LGI1抗体3例，抗CASPR2抗体1例，抗DPPX抗体1例，抗GAD抗体1例，抗体阴性4例；脑电图阳性13例；头MRI+增强阳性12例；治疗前mRS评分（4.02±1.16）分。激素+丙球+免疫抑制剂组5例，男4例，女1例；年龄（34.8±15.4）岁；抗NMDAR抗体3例，抗LGI1抗体1例，抗NMDA+mGluR5抗体1例；脑电图阳性4例；头MRI+增强阳性2例；治疗前mRS评分（4.8±0.45）分。3组年龄、性别、抗体类型、脑电图、头MRI+增强、治疗前mRS评分方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 治疗方法 糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙1 000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d。而后可减量为40～80 mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1 mg·kg－1·d－1，2周（或者口服甲泼尼龙）；之后每2周减5 mg。对于部分轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素或地塞米松10 mg，静脉滴注。口服激素总疗程为6个月左右。静脉注射用人血免疫球蛋白（IVIg）：根据患者体质量按2 g/kg，分3～5 d静脉滴注。对于重症患者，可酌情每2～4周重复应用IVIg。对于重症和复发者给予重复或者多轮丙球。利妥昔单抗：一线治疗无效后1～2周按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，监测外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3～4次，至清除外周血CD20细胞为止。其他免疫抑制剂：吗替麦考酚酯口服，1 000～2 000 mg/d，至少1年。硫唑嘌呤口服，100 mg/d，至少1年。

1.3 预后评估 使用改良Rankin量表（mRS）评分评估治疗效果，治疗前及治疗后3个月进行评分，其中4～5分为重症，0分为痊愈，评分降低为好转。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析,计数资料以例（%）表示，比较采用2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗时机 ＜15 d组治疗前重症比例略高于≥15 d组，但差异无统计学意义（2=0.278，P＞0.05），＜15 d组好转率高于≥15 d组（2=6.406，P＜0.05），两组治愈率差异有统计学意义（2=0.153，P＞0.05），见表1。

2.2 用药组合 激素+丙球+免疫抑制剂组重症占比较其他2组高；激素+丙球组好转率最高，激素+丙球+免疫抑制剂组治愈率最高，但差异均无统计学意义（2=2.129、1.857、0.474，均P＞0.05）。见表1。激素+丙球+免疫抑制剂有2例应用利妥昔单抗后达到治愈的效果。

表1 治疗前重症占比及治疗后好转率和治愈率比较 例（%）

3 讨论

国内抗NMDAR抗体脑炎的免疫治疗多偏重一线免疫治疗方案，重症患者采用以多轮IVIg为基础的强化的一线免疫治疗方案，且效果良好[4]。2021年一项荟萃分析指出，与发病12个月后良好功能预后显著相关的首发事件治疗因素包括一线治疗单采、激素联合IVIg、或激素联合IVIg和治疗单采，而发病30 d内缺乏免疫治疗与预后差显著相关[3]。多项研究指出预后良好的预测指标为早期治疗[5]。本研究发现发病早期启动治疗能改善患者的好转率及好转程度，进一步精确了时间治疗范围。有研究表明早期接受二线免疫治疗与延迟起始治疗相比，预后不良的概率降低[3]。Titulaer等[5]研究指出接受二线免疫治疗者结果优于未接受二线治疗患者。加用免疫抑制剂可改善AE的预后，但因本研究样本量少未得出有统计学意义的结论，有待大样本随机实验进一步验证。有研究指接受一线免疫治疗的AE患者排除其他疾病（如单纯疱疹病毒性脑炎、血管炎、结节病、线粒体疾病和中枢神经系统淋巴瘤等）是开始二线免疫治疗前的唯一先决条件[6]。鉴于AE的治疗策略中抑制长寿命浆细胞产生自身抗体是治疗的关键组成部分，利妥昔单抗（一种抗CD20 B细胞靶向单克隆抗体）的疗效通过改善神经症状和脑MRI表现得到证实[7]。利妥昔单抗可降低全身体液免疫应答发挥治疗作用[8]。Wang等[9]发现利妥昔单抗作为二线治疗与良好预后及降低复发率相关。本研究中有2例应用利妥昔单抗后达到治愈的效果，这可能说明利妥昔单抗作为二线治疗药物可明显改善预后。抗体阴性AE的临床表现与抗体阳性的病例无明显差异，治疗反应也相似[7]，所以本研究将符合诊断标准的抗体阴性的AE也包含在内。

综上，非肿瘤相关AE患者早期启动治疗是改善预后的关键；在一线治疗（如激素、静注用丙种球蛋白等）的基础上早期联合二线治疗（如利妥昔单抗）能够改善预后，但因本研究样本量少未得出有统计学意义结论，有待大样本随机实验进一步验证。