中国迎来肿瘤免疫治疗时代

栾兆琳

“我们终于迈开了免疫治疗的第一步，请相信，未来的步伐会越来越快。”

今年北京时间4月17日凌晨，美国癌症研究协会（AACR）年会传来好信息——广东省肺癌研究所及广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授公布代号为CheckMate-078的临床研究结果：PD-1抑制剂nivolumab首次在中国晚期非小细胞肺癌患者中获得成功。吴一龙说：“研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括总生存期在内。这为已经一线治疗过的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。”

吴一龙教授在朋友圈里是这样点评到：“终于，中国人有了自己的肺癌免疫治療的证据！中国肺癌患者二线无化疗时代的到来，对没有基因突变的难治性肺癌，二线治疗纳武单抗取得了12个月的中位生存，超过了二线化疗的9个月，鳞癌的效果更好。我们终于迈开了免疫治疗的第一步，请相信，未来的步伐会越来越快”。

果然，6月15日，国家食药监总局（CNDA）宣布，O药（PD-1抗癌药Opdivo，中文名“欧狄沃”，俗称O药）成为我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物。紧接着，7月26日，国家食药监总局正式批准了俗称K药的帕博利珠单抗（Keytruda）在中国大陆上市。

8月28日起，国内首个获批上市的PD-1抗癌药Opdivo正式在国内50多个城市开售。8月29日，湖北、安徽、河南、上海等地都相继开出了当地第一张免疫疗法的处方单。中国肿瘤治疗自此迈入免疫时代。

关于免疫治疗，很多人都听说过。在此之前，国内没有免疫治疗的药物，很多人为了寻求可靠的免疫治疗药物和方法，不惜花重金远渡重洋到国外看病求医。免疫治疗真的有这么神奇吗？免疫治疗有什么特点？有哪些局限性和副作用？近日，我们专访了吴一龙教授。

免疫治疗是如何发挥作用的

正常人体内在不断地产生癌细胞。之所以“正常人”没有被癌细胞影响，也就是没有发展成癌症，是因为人体自己的健康卫士——免疫系统一直都在监视这些突变的细胞，一旦发现异动会毫不犹豫地消灭这些癌变的细胞。这其实就是免疫治疗的理论构想——利用人体自身的免疫系统去消灭癌细胞。

吴一龙教授这样科普解释免疫治疗的机制：免疫系统具有攻击外来细胞和异常细胞的功能。但癌细胞会以某种方式“欺骗”免疫系统，避免自身被识别和清除。当我们的基因和免疫系统发生变异，识别不了癌细胞，就会给癌症留有可乘之机。自上世纪70年代以来，癌症领域的专家们一直在寻找新方法，来帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。医生们认为，人体应能够识别癌细胞，并会在第一时间消灭它们。不过，如同害虫会对杀虫剂耐药一样，癌细胞也会发生变化：它们会“欺骗”免疫系统，让我们的卫士误以为它们是无害的“好细胞”而按兵不动。

人为修复体内抗肿瘤免疫反应，就可以攻击癌细胞。这种新型的治疗方法，称作免疫治疗 （immunotherapy）。它可以帮助免疫系统像对抗细菌和病毒那样对抗癌症。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

免疫治疗有两种方法来实现目标：一是作用于免疫系统本身。“授之以鱼不如授之以渔”，即“主动免疫”，包括免疫检查点抑制剂、细胞因子和疫苗。二是直接赋予有功能的抗体，直接杀伤癌细胞，“送佛送到西”，即“被动免疫”，包括抗肿瘤单克隆抗体和过继免疫治疗。

广义的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫，而目前应用比较多的属于狭义的免疫治疗，也就是被称为免疫检查点抑制剂 （checkpoint inhibitor） 的一类药物。

下面就聊聊免疫治疗药物的主力——免疫检查点抑制剂。一些免疫细胞含有某种蛋白成分，能控制免疫系统识别并攻击癌细胞的功能，就像一个“开关”，医学称“检查点”。当癌细胞发展到一定程度，就会产生一些特殊的蛋白（如 PD-L1），启动这些“检查点”，关闭免疫系统识别癌细胞的功能。而免疫检查点抑制剂可以抑制这些检查点，相当于强制打开免疫开关，使免疫细胞可以攻击癌细胞。通俗讲，肺癌细胞如同擅长伪装的“特工”，它们伪装成“良民”，逃避“警察” （淋巴细胞） 的视线，安营扎寨、分裂扩张。此时，“警察”就算被告知有“坏分子”入侵，它也不能辨别和攻击。而免疫检查点抑制剂的作用，就是解除“警察”的枷锁，使它能识别并抓捕这些“特工”。

今年，我国批准上市的两种免疫治疗药物都属于免疫检查点抑制剂。免疫药物通常的用法是静脉注射。可以在医务室或医院门诊进行。

免疫治疗VS靶向治疗

吴一龙教授说，免疫治疗是临床肿瘤学治疗的第二次大革命，第一次是靶向治疗。免疫治疗有两大特点，免疫治疗不仅仅是对肺癌有效，它对很多种肿瘤都是有效的。也就是说，与靶向治疗相比，免疫治疗的面更宽、更广。如果患者对免疫治疗有效果的话，可以极大地延长患者的生存期。比如，目前的数据显示，免疫治疗的患者五年生存率可以达到20%，甚至是治愈癌症，长期生存。

正是由于免疫治疗有如此显著的优势，所以免疫治疗研究和免疫药物的研发已成为当前医学的研究热点。患者也都希望能通过免疫治疗来获得更长的生存期。但是遗憾的是，免疫治疗还有三大劣势。

吴一龙教授介绍说，第一个大的特点是免疫治疗的有效率偏低，能够从免疫治疗中获益的病人是少数。肺癌靶向治疗的有效率可以达到70%～80%。但目前，患者使用免疫治疗药物，其有效率是20%左右。就是说五个人当中只有一个人对这种治疗方式是敏感有效的，而其余四个人是无效的。这是免疫治疗的第一个难题。

第二点是免疫治疗的显效时间要更长。靶向治疗后的一个月就能看到明显效果。而免疫治疗可能需要三个月，甚至四个月才能看出是有效还是无效。这一点也给医生的治疗和研究带来了一定的难度。比如，医生不能通过肿瘤是否缩小在短时间内判断患者对某种免疫治疗药物是否有效，时间长了就容易出现一些不好控制的问题。

免疫治疗的第三个特点是其有一些独特的副作用。吴一龙说，副作用通常是由免疫系统过度激活造成的，可能表现为发热或寒颤、疲劳、皮疹、腹泻、关节或肌肉疼痛、恶心呕吐等。更严重的不良反应包括肺、肝脏、肾脏，或甲状腺和脑垂体的炎症反应，或者可能出现自身免疫系统紊乱。目前免疫治疗药物的副作用有些是醫生见都没见过的，这就需要医生不断积累经验。而积累也是需要时间的。

大多数人确诊肺癌时，都已进入晚期。如果手术、化疗和放疗都不起作用，或者肿瘤有明确的免疫抑制相关蛋白，医生可能会建议选用免疫治疗。

如果患者的癌细胞有特定的基因标记物（基因突变），那么医生会优先使用靶向药物。免疫药物可以治疗那些对化疗和靶向治疗反应欠佳的肺癌。基于以上免疫治疗与靶向治疗的不同特点，吴一龙建议，如果目前患者是有靶向药物可用的，效果还可以，就暂时不需要考虑免疫治疗，因为免疫治疗的有效率是比较低的。如果没有可用的靶向治疗药物的患者，那可以尝试免疫治疗，但是只有五分之一的机会可以获益。

选O药还是选K药

我国的免疫治疗还是比较落后的。

2013年，全球首个免疫治疗药物问世，同年，《Science》杂志将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首。2015年，免疫治疗药物在肺癌上得以应用。到今天2018年6月，我国才批准了O药的上市。

吴一龙介绍，在我国用O药所做的研究发现，免疫治疗的效果已经完完全全超过了化疗，其有效性提高了4倍以上。“参加试验一半以上的病人都超过了一年的生存期，在此之前，化疗只能达到8个月左右。”吴一龙解释说，我们所说的8个月也好，1年也好，是一个中位的统计数字，是平均，就是说有一半以上的患者不只1年的生存期。

我国批准免疫治疗药物上市对广大患者来说无疑是一则重磅的好消息。在此之前，很多患者会去香港或者澳门甚至国外购买免疫治疗药物。对患者来说，这也许是国内没有上市药物之前，最便捷的购药途径。吴一龙教授提醒盲目购药的患者，不要跟风试药，要在购药之前判断好对自己是否有效。

如何做到这一点呢？吴一龙提示说，有一些指标是可以提示哪些病人是有效的。选择O药还是K药，主要看PDL1的表达。K药依赖于标志物研究，而O药则依赖性不强。所以，如果依赖PDL1的表达，就是主要针对K药的；如果不去看PDL1的表达，那就可以选择O药。这是两者的主要区别。需注意的是，如果PDL1是高表达的话，选择K药的把握度就会更大，有效率会更高。

在香港买药属于外购药物，按照规定，内地医院是不支持使用的，因为境外购药有风险，有真假、运输等等问题。外购药物只能自己私自使用，是没有办法请正规医院的医生来注射的。因为很多副作用，我们大部分医生心里没底，可能会出现更大的问题。而现在这个问题不存在了，我们自己有药了。

免疫治疗同样会发生耐药

吴一龙说，医生正在积极探索有没有更好的方法去选择一些对免疫治疗特别有效的患者。这里要提到一个词叫做肿瘤的突变负荷。这个很拗口的词有一个英文缩写叫做TMB。肿瘤的突变负荷越高的话，疗效也就越好。这就是我们研究人员正在努力的方向。

和其他药物一样，免疫治疗的过程中也会发生耐药。根据耐药特点，可以分为原发性耐药 （primary resistance）、获得性耐药 （acquired resistance）和适应性免疫耐药 （adaptive immune resistance） 。原发性耐药，是指肿瘤患者初始接受免疫治疗就无效。获得性耐药，也称为继发性耐药，是指肿瘤患者初始使用免疫治疗有效，但使用一段时间之后，出现耐药、病情进展。适应性免疫耐药，是指原本可以被免疫系统识别和攻击的肿瘤，通过发生一些适应性的变化，而“逃避”免疫监视和打击。耐药可以表现为原发耐药、获得性耐药或混合疗效，其机制极为复杂。

无论原发耐药还是获得性耐药，现在机制还不能被完全阐明，因此目前常用的方法是更换治疗方案，继续不同方案的化疗或放疗。在临床实践中，医生可能会根据您的具体情况，对免疫治疗耐药给予个体化处理。

吴一龙说，医学研究会把更多的精力放在免疫治疗的耐药问题上。吴一龙的团队正在加紧研究耐药后治疗的问题。吴一龙教授相信，再过一两年，会给广大患者一个答复，那时就可以更加放心地使用免疫治疗了。

吴一龙说，毋庸置疑，免疫疗法可能是未来几十年最有希望的肺癌疗法。医学界希望免疫疗法可成为对抗肺癌的有效武器。

吴一龙，广东省人民医院终身主任，主任医师，博士生导师，国家肺癌质控中心主任，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，中国胸部肿瘤协作组主席，国际肺癌研究会（IASLC）董事局成员，欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表，中国临床肿瘤学会前任理事长，美国临床肿瘤学会（ASCO）国际事务部前委员，国际肺癌分期委员会前委员。带领我国肺癌临床研究跻身国际先进，为全球EGFR突变型肺癌精准治疗模式的建立做出主要贡献，研究成果成为国际指南标准。