高级别宫颈上皮内瘤变锥切术前后中医证候演变规律

吴冬梅，刘用诚，刘倩，龚婷婷，陈秋燕

（福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003）

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是浸润性宫颈癌的前期病变，分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），HSIL 包括CIN 3和大部分CIN 2。现代宫颈癌筛查是以早期检出HSIL进行阻断治疗为目标，但是，HSIL 行宫颈锥切治疗后，仍存在复发、进展风险［1-2］，如何提高HSIL 治愈率一直是研究热点。中医药在HSIL术后的辅助治疗中，有独特优势。本研究以CIN 3 为研究对象，将阴道镜成像引入望诊，探讨CIN 3 宫颈锥切术前后中医证的分布及证候演变规律，为中医药防治本病提供理论依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选 取2018年7月1日—2019年7月1日在 福建 中医药大学附属第二人民医院就诊的妇女，组织病理检查确诊为CIN 3，首次行宫颈锥切治疗，且锥切切缘阴性的患者。手术治疗后规范随访2年（治疗后1、3、6、12、24 个月），随访终点为复发、治愈。术后切缘阴性，6 个月后再次发现宫颈上皮内病变为复发；术后24 个月未发现病变为治愈［3］。共选取病例50 例，其中复发组12 例，均在术后6 个月确定复发，年龄43～60 岁，平 均（50.22 ± 3.64）岁；治 愈 组38 例，年龄41～60 岁，平均（48.47 ± 5.93）岁；复发率24.00%。两组年龄比较差异无统计学意义（P=0.275），具有可比性。本课题经福建中医药大学附属第二人民医院医学伦理委员会审核并批准，审批号：SPHFJP-K2019052-02。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照2014 版WHO 女性生殖系统肿瘤中宫颈病变分类标准［4］。HSIL：细胞核极性紊乱，核浆比例增加，核分裂象增多，异型细胞扩展到上皮下2/3 层甚至全层，p16在上皮大于2/3层面内呈弥漫连续阳性。CIN 3级：包括重度异型和原位癌，病变细胞占据2/3 层以上或全部上皮层，细胞核增大，核膜不规则，核深染，细胞极性紊乱。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中医妇科学》［5］“带下病”诊断结合《中医病证诊断疗效标准》［6］拟定本病辨证分型。并结合前期研究研制的阴道镜影像表征证候望诊调查表将湿热证阴道镜下征象纳入辨证资料：宫颈分泌物色黄或脓性，宫颈病变部位颜色鲜红，质脆、易触血，宫颈病变部位血管颜色鲜红、质地可以为细小、点状［7-8］。

1.3 纳入标准

经宫颈三阶梯诊疗程序筛查，确诊为CIN 3 的患者，首次接受规范宫颈锥切，签署知情同意书者。

1.4 排除标准

妊娠期及哺乳期妇女；合并严重的心血管、肝、肾和造血系统等疾病及精神病患者；有明显兼夹证或合并症者，或资料不全等影响统计者。

2 方法

2.1 证候分析

所有研究对象经中医辨证分为脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证、脾虚证、肝郁证和肾阴虚证。由一位中医主任医师于术前和术后3、6、12、24 个月依据辨证标准进行中医辨证，制成临床辨证表，将患者进行分类。

2.2 阴道镜影像表征调研

应用前期研究研制的阴道镜影像表征证候望诊调查表，由同一位宫颈病变主任医师对符合纳入标准的病例于术前和术后3、6、12、24 个月进行阴道镜检查，并规范填写阴道镜影像表征证候望诊调查表，包括宫颈分泌物的量、色、质、味；宫颈的形、色、质、血管状态；转化区的形态、醋酸白及碘染色后宫颈色、质，宫颈异常血管等。

2.3 统计学方法

应用统计软件SPSS22.0 对数据进行录入及统计学处理。对中医证候进行频数、比例分析。采用行×列表卡方检验，选择Z-检验Bonferroni 法，对宫颈锥切术前后各中医证候构成比进行比较。

3 结果

3.1 复发组、治愈组不同时段证候特征分布比较

两组证候术前及术后3 个月分布差异无统计学意义（P＞0.05），均为脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证。但术后6 个月两组证候分布有统计学差异（P＜0.05），复发组为脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证，而治愈组为肝郁湿热、脾虚证、阴虚夹湿热证为主。见表1。

表1 不同时段复发组和治愈组证候分布

3.2 复发组、治愈组治疗结局证候特征分布比较

复发组和治愈组的证候分布有统计学差异（P＜0.001）。复发组证候以脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证，与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。治愈组以正常证候者为主，占92.11%，肾阴虚证占7.89%，与术前相比有统计学差异（P＜0.001）。见表2。

表2 随访终点复发组和治愈组证候分布

3.3 复发组、治愈组相同证候演变分析

术前为脾虚湿热证，复发组（6 例）至观察结局为脾虚湿热证5 例（83.33%）、阴虚夹湿热证1 例（16.67%）；治愈组（16 例）演变规律：术后6 个月为脾虚证14 例（87.5%）、脾虚湿热证1 例（6.25%）、正常证候1 例（6.25%），术后12 个月和24 个月均演变为正常证候。

术前为肝郁湿热证，复发组（5 例）至观察结局为肝郁湿热证4 例（80%）、阴虚夹湿热证1 例（20%）；治愈组（18 例）演变规律：术后6 个月为肝郁湿热证14 例（77.78%）、肝郁证4 例（22.22%），术后12 个月为肝郁证17 例（94.44%）、肝郁湿热证1 例（5.56%），术后24个月均演变为正常证候。

术前为阴虚夹湿热证，复发组仅1 例至观察结局为阴虚夹湿热证；治愈组（4 例）演变规律：术后6 个月为阴虚夹湿热证，术后12 个月为肾阴虚证，术后24 个月肾阴虚证3例，正常证候1例。

4 讨论

CIN 是预防宫颈癌发生的重要靶点，早期检出HSIL 进行宫颈锥切治疗是目前主要治疗方式，但是宫颈锥切术后病变残留和复发的比例为5.5%～31.6%，这是病变进展的危险因素［1-2］。中医学对肿瘤发生发展的“正虚邪实”理论，独特的临床辨证思维和多成分、多靶点的治疗作用，在CIN 防治方面极具优势。CIN属于“带下病”，最常见的证候要素是湿热，湿热内蕴为主要证候［9-12］。探讨宫颈上皮内瘤变锥切术前后中医证候演变与治疗结局关系，可以为CIN 的中医药防控提供理论依据，改善CIN 治疗预后，但目前这方面研究未见报道。

CIN 临床症状不显著，甚至有的患者“无证可辨”，是限制中医药在CIN 领域研究和应用的瓶颈。笔者前期研究将阴道镜成像引入CIN 望诊体系，为CIN 辨证获取客观、准确、特征性的辨证资料，为CIN 中医药研究的规范化奠定了基础［8］。CIN 在宫颈的局部生理病理变化比全身症状出现得更早，也更能准确、客观地反映病变的实质。阴道镜采集的宫颈局部望诊资料，能更准确、客观地反映CIN的病理实质。

本研究结果显示：复发组、治愈组的证候术前分布差异无统计学意义，均为脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证，复发组脾虚湿热证和肝郁湿热证占91.67%，治愈组脾虚湿热证和肝郁湿热证占89.48%。提示湿热证是CIN 的主要证候，CIN 的证候以湿热为主线，可以兼夹脾虚、肝郁、肾虚等。这与已有的文献研究结果一致，现代学者已报道的关于CIN 中医证型分析中，湿热证是最常见证型［9-12］。

复发组、治愈组治疗结局证候特征分布比较显示：复发组证候与术前相比差异无统计学意义，随时段未发生证候演变，仍然为脾虚湿热证、肝郁湿热证、阴虚夹湿热证。治愈组以正常证候者为主，占92.11%，肾阴虚证占7.89%，未见湿热证素，提示湿热祛除，是CIN 治愈的标志，预示疾病向良性转归，湿热盘踞是CIN复发的标志，预示病变的不良进展。

本研究结果显示，复发组、治愈组的证候演变，术后3个月尚未显示有差异；至术后6个月始两组证候分布开始有统计学差异，复发组证候仍然为湿热证（兼夹脾虚、肾虚、阴虚），治愈组湿热证（兼夹脾虚、肾虚、阴虚）占50%，脾虚证占36.84%，肝郁证占10.53%，至术后12 个月湿热证（兼肝郁）仅1 例，术后24 个月正常证候达92.11%。提示CIN 术后湿热证的消退，至少需要6 个月，这与湿热之邪的性质有关，湿性黏滞，其性重浊，故湿邪为病多缠绵难愈，湿与热结则“热得湿而热愈炽，湿得热而湿愈横”。

进一步分析同一证候不同结局证候演变，疾病良性转归趋势为：脾虚湿热证，至术后6 个月湿热退，脾虚证为主，至术后12 个月后均演变为正常证候；肝郁湿热证，术后6 个月仍然以肝郁湿热证为主（77.78%），开始出现肝郁证（22.22%），术后12个月为肝郁证为主（94.44%）、肝郁湿热证1例（5.56%），术后24 个月均演变为正常证候。进一步证实湿除热退是CIN 治愈标志，湿热是CIN 基本病因病机，而且兼夹肝郁较兼夹脾虚可能对祛除湿热影响更大。

中医药在CIN 的防治方面有优势，但目前防治理论还有待进一步深入探讨，本研究进一步证实湿热是CIN 的基本病因病机。而且湿热祛除，预示疾病向良性转归，湿热盘踞预示病变不良进展。因此，临床在CIN 治疗中，要重视CIN“湿热”病理，清热祛湿法在宫颈病变的“既病防变”中非常重要，同时要注重健脾、疏肝、益肾。