儿童横纹肌肉瘤的临床特点及预后

王颖超，宫雪，殷楚云，杜伟闯，李远方

（郑州大学第一附属医院 儿童血液肿瘤科，河南 郑州 450052）

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是青少年及儿童最常见的高度恶性软组织肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的5%，是继神经母细胞瘤、肾母细胞瘤之后第三常见的儿童颅外实体肿瘤［1-3］。RMS由无法完全分化为骨骼肌的原始间充质干细胞分化而来，可发生于全身任何部位，其中头颈部为RMS最常见的原发部位［4-5］。根据世界卫生组织制定的RMS病理组织学分型标准，RMS可分为胚胎型、腺泡型和多形型，其中胚胎型的RMS患儿预后良好［2，6］。近年来，国外对RMS患儿进行分层和综合治疗，促使RMS综合治疗后5 a无事件生存率达60%以上，5 a生存率达70%以上［7］。目前国内多采用上海儿童医学中心RS-2009方案治疗，5 a生存率可达60%以上。自中国儿童及青少年RMS协作组成立以来，总结分析我国RMS诊疗现状，制定了中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（Chinese Children Cancer Group-Rhabdomyosareoma-2016，CCCG-RMS-2016）［8］。本研究旨在分析RMS患儿的临床特点、治疗方案并比较RS-2009方案与CCCG-RMS-2016方案对RMS患儿预后的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2013年1月至2019年6月收治于郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科的47例RMS患儿的临床及病理资料。

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：①年龄＜14岁；②活检或术后病理诊断明确的RMS；③无放化疗治疗史。（2）排除标准：①非首次确诊为RMS；②诊断不明确；③无故中断或放弃治疗。

1.3 分期及危险度分组 根据国际儿科肿瘤研究协会制定的治疗前临床分期系统分为1～4期。根据美国横纹肌肉瘤协作组（Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS）的术后病理临床分组系统分为Ⅰ～Ⅳ组。根据病理亚型、治疗前临床分期和术后病理分期将危险度分为低危组、中危组、高危组和中枢侵犯组。

1.4 治疗方法 根据IRS分期及危险度分组进行评估，采用手术、化疗、放疗等综合治疗。2017年10月之前确诊患儿接受上海儿童医学中心RS-2009方案治疗，2017年10月以后确诊的患儿接受CCCGRMS-2016方案治疗。

1.5 随访 随访截止时间为2020年11月30日。主要通过查阅患儿门诊及住院病历资料、电话咨询等方式获得随访资料。无事件生存时间为确诊之日起至事件发生的时间，该事件是指疾病复发、死亡。总生存期为确诊之日起至随访截止时间或死亡时间。

1.6 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理。计数资料采用例数和百分比（%）表示，两样本率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Reverse Kaplan-Meier法计算随访时间，采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线（生存分析主要研究2 a总生存期、2 a无事件生存时间），各组生存曲线采用log-rank法进行检验；采用Cox比例风险回归模型进行多变量分析，将单变量分析中P＜0.2的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多变量分析，以确定影响预后的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿总体生存情况 47例RMS患儿中，男28例，女19例，男女比例约为1.5∶1，中位发病年龄为61个月（范围为3～152个月）。截至2020年11月30日，47例患儿中6例失访。中位随访时间为31个月（95% CI：12.766～49.234个月）。47例中共存活29例，1 a总生存率为89.0%，2 a总生存率为73.4%（见图1），2 a无事件生存率为53.6%。

图1 47例RMS患儿的总生存曲线

2.2 单因素生存分析 将性别、发病年龄、肿瘤直径、病理类型、原发部位、治疗前分期、术后IRS分组、危险度分层、治疗方法、化疗方案、是否复发纳入单因素分析，结果显示，性别、发病年龄、肿瘤直径、病理类型、原发部位、治疗前分期、术后IRS分组、治疗方法、化疗方案、复发情况与RMS患儿预后无关（P＞0.05），危险度分层与RMS患儿预后有关（P＜0.05），见表1。低中高危RMS患儿的2 a总生存率高于中枢浸润者（见图2）。接受RS-2009方案治疗的患儿的2 a总生存率与接受CCCG-RMS-2016方案治疗者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见图3）。

图2 不同危险度分层对RMS患儿预后的影响

图3 不同化疗方案对RMS患儿预后的影响

表1 影响RMS患儿总生存率的单因素分析

表1（续）

2.3 多因素生存分析 因自变量较少，遂将单因素分析中P＜0.2的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多变量分析，结果显示危险度分层是影响RMS患儿预后的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响RMS患儿预后的多因素分析

3 讨论

RMS是青少年及儿童最常见的高度恶性软组织肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的5%，是继神经母细胞瘤、肾母细胞瘤之后第三常见的儿童颅外实体肿瘤［1-3］。RMS由无法完全分化为骨骼肌的原始间充质干细胞分化而来，生长迅速，早期即可出现淋巴结转移和血行播散。本研究中RMS患儿中位发病年龄为61个月，男女比例约为1.5∶1，男童发病率高于女童，与既往报道［9］一致。

Joshi等［10］研究表明，发病年龄1～9岁的RMS患儿的3 a总生存率（72%）高于发病年龄＜1岁的3 a总生存率（53%）及＞10岁的3 a总生存率（51%）。RMS可发生于人体任何部位。头颈部为RMS最常见的原发部位，其余依次为泌尿生殖系统、四肢、腹膜后［4-5］，与本研究结果相似。肿瘤原发部位与疾病预后相关，认为原发于眼眶、除脑膜旁区的头颈部、除膀胱前列腺的泌尿生殖系统为预后良好的因素［5，11］。Ma等［12］研究表明，原发部位、病理类型、肿瘤直径和IRS分组与RMS患儿无事件生存率有关，IRS分组与RMS患儿的总生存率有关。徐娜等［4］研究表明，TNM分期、IRS分期、危险度分层与总生存率有关。但本研究中发病年龄、原发部位、肿瘤直径、病理类型与RMS患儿预后无关，可能与本研究样本量较少有关。此外，本研究多因素分析显示危险度分层是影响RMS患儿预后的独立危险因素。

美国IRS通过20余年的临床研究，根据年龄、肿瘤直径、病理类型、临床分期将RMS患儿分为低危、中危、高危，以此进行分层和综合治疗，使得RMS综合治疗后总体5 a无事件生存率与5 a总生存率分别为60%、74%，低危组、中危组RMS患儿3 a无事件生存率分别为85%～89%、68% ～73%，但高危组RMS患儿3 a无事件生存率＜30%［7］。目前国内多采用RS-2009方案化疗，总生存率可达60%以上。周莉等［13］研究中应用上海儿童医学中心RS-2009方案化疗，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患儿3 a无事件生存率为61.8%，3 a总生存率为100.0%，Ⅳ期3 a无事件生存率和总生存率均为42.9%。本研究中，共28例采用上海儿童医学中心RS-2009方案化疗，2 a无事件生存率为52.8%，2 a总生存率为80.9%。国内多中心研究应用CCCGRMS-2016方案治疗RMS患儿，低危组、中危组、高危组及中枢侵犯组2 a总生存率分别为100.0%、80.4%、64.5%及64.2%［9］。本研究中，共19例采用CCCG-RMS-2016方案化疗，2 a总生存率为59.8%，低危组、中危组、高危组2 a总生存率分别为66.7%、83.3%、66.7%，中枢浸润组中位生存时间为12.0个月，可能与本研究中放疗患儿较少（27.7%）、部分家属初次手术后拒绝化疗相关。但是，目前国内尚无研究比较两种方案对RMS患儿预后的影响。本研究所有患儿明确病理后均行化疗，采用上海儿童医学中心RS-2009方案化疗的RMS患儿2 a总生存率与接受CCCG-RMS-2016方案治疗者比较无明显差异。这可能与CCCG-RMS-2016方案组肿瘤直径较大的患儿较多、放疗患儿较少、高危及中枢浸润患儿较多有关，需要大样本多中心研究进一步探讨这两种方案对患儿预后的影响。

低中危RMS患儿预后已明显改善，但高危及中枢侵犯的RMS患儿的预后仍较差。Weigel等［14］研究共纳入109例高危患儿，给予放疗联合加强化疗（V+伊立替康、VDC、VAC、IE交替），其3 a总生存率为56%，3 a无事件生存率为38%，并表明影响高危组患儿预后的因素包括发病年龄（＜1岁及＞10岁）、预后不良部位、存在3个以上的转移瘤灶、存在骨髓或骨骼受累，≥2个危险因素患儿的预后较≤1个危险因素患儿的预后差。对存在较多危险因素的患儿可通过加强化疗、加用靶向药［15］、造血干细胞移植［16］等提高生存率。

综上所述，头颈部为RMS最常见的原发部位，上海儿童医学中心RS-2009方案与CCCG-RMS-2016方案对RMS预后影响的差异不大，综合治疗可改善RMS患儿的预后。此外，本研究纳入样本量较少、随访时间较短，两种化疗方案的效果仍需大样本研究进一步验证。