HRCT形态学特征对亚实性结节型肺腺癌的侵袭程度的鉴别价值

金广宇，张国庆，赵佳

（郑州大学第一附属医院 胸外科，河南 郑州 450000）

在过去的几十年内，肺癌是全球最常见的癌症。2018年，估计有210万名新增的肺癌患者，占全球癌症的12%［1］。其中，肺癌约占所有癌症死亡的27%［2］。在肺癌中以腺癌组织学亚型最常见［3］。早期诊断肺腺癌对预后尤为重要。然而，早期肺腺癌的CT表现多以＜3 cm的亚实性结节为主。亚实性结节又分为纯磨玻璃结节（pure ground glass nodules，pGGNs）和混杂磨玻璃结节（mixed ground glass nodules，mGGNs）。pGGNs的定义为局灶性肺衰减值增加，内部无实性成分且可见支气管和血管结构，mGGNs是指在pGGNs的基础上出现了实性成分［4］。随着CT成为人们日常体检常用的检查，越来越多的更小、更难辨别的磨玻璃结节（ground glass nodules，GGNs）被发现，这给早期肺癌的诊断带来了巨大挑战［5-6］。越来越多的证据显示，不同病理亚型的GGNs有着不同的治疗方式和预后。微浸润性腺癌在完全切除的情况下，5 a生存率接近100.0%，这些病变淋巴结多无转移，无需清扫，可能是亚肺叶切除术的良好适应证，而浸润性腺癌则需要肺叶切除和淋巴结清扫［7］，且CT影像表现为GGNs的Ⅰa期浸润性腺癌的5 a无病生存率仅为74.6%［8］。通过GGNs的CT特征来诊断结节的侵袭程度的标准还不明确。因此，本研究通过探讨不同侵袭程度的GGNs在CT影像学上的差异，找到合适的预测GGNs侵袭程度的CT特征，为临床治疗进行指导。

1 资料与方法

1.1 基本资料 在郑州大学第一附属医院的影像记录通信放射信息系统中，搜索2017年11月至2021年3月肺部有GGNs的患者。基于2021年国际上根据病变组织来源的前驱病变-恶性肿瘤的顺序，将肺腺癌细分为前期腺体病变（非典型腺瘤性增生和原位腺癌）和腺癌（微浸润性腺癌、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌）两大类［9］。然而，第8版肺癌TNM分期建议将浸润前病变-微浸润腺癌加入Tis-T1mi类别，因为其侵袭行为轻，预后好［10］。因此，根据病理亚型的结果将所入组的424例共447个GGNs分为两组：浸润性腺癌组（IAC组）（n＝287，其中264个孤立性结节、11个双发性结节、2个多发性结节）、浸润前-微浸润腺癌组（Tis-T1mi组）（n＝160，其中135个孤立性结节、11个双发性结节、3个多发性结节）。（1）入选标准：①GGNs＜3.0 cm；②患者有术前1周内高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）图像；③行手术切除，术后病理组织学证实为非典型腺瘤性增生、原位腺癌、微浸润腺癌或浸润性腺癌。（2）排除标准：①术前行穿刺活检；②CT图像质量不佳或影像资料缺失；③实性结节；④肺部感染。

1.2 CT扫描 CT扫描采用64排扫描仪（Brilliance，Philips，Cleveland，OH，USA）在吸气结束屏气时进行CT扫描。常规CT扫描参数：准直0.625 mm，螺距1.08，截面厚度5.0 mm，扫描时间5～7 s，矩阵512×512，视野（field of view，FOV）为21.2 mm×23.98 mm，管电压120 kV和管电流250 mA。当发现肺结节时，行HRCT非对比靶扫描，参数如下：准直0.625 mm，螺距0.64，截面厚度1.0 mm，扫描时间1～3 s，矩阵1 024×1 024，FOV为14.25 mm×16.09 mm，管电压120 kV和管电流300 mA。

1.3 图像测量 由2名胸外科医生（分别有3 a和8 a的胸部影像学经验）分别检查CT图像。CT值的测量：在肺窗（宽度1 500 HU，水平-500 HU）使用椭圆形区域，覆盖结节最大区域的50.0%以上，回避明显的血管和支气管，测量得到磨玻璃成分的CT值。以同样的方法测量正常肺组织以及实性成分的CT值。见图1。结节中的支气管征、空泡征、胸膜凹陷等特殊CT表现见图2。GGNs的大小定义为肺窗口设置上轴向截面的最大直径。相对密度：用结节CT值减去肺CT值后得到的差值除以肺CT值的绝对值表示。测量差异有2名胸外科医生协商后达成一致。

图1 结节的测量

图2 结节的支气管征、空泡征、胸膜凹陷等特殊CT表现

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。连续数值型变量以均数±标准差（±s）表示，计数资料以频数和百分比（%）表示；符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料组间比较使用χ2检验；对确定有明显差异的变量建立二元logistic回归模型，确定能够预测GGNs侵袭性的变量，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评估其在浸润前-微浸润腺癌和浸润性腺癌之间的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征和结节的CT特征 本研究纳入424例患者，男115例，女309例，中位年龄56岁。在424例患者中，447个GGNs由248个pGGNs（2个非典型腺瘤性增生，64个原位腺癌，61个微浸润腺癌和123个浸润性腺癌）和199个mGGNs（6个原位腺癌，29个微浸润腺癌和164个浸润性腺癌）组成。与Tis-T1mis组相比，IAC组年龄较大，男性、存在吸烟史、mGGNs的占比较高，结节更大，磨玻璃成分平均CT值和相对密度更高，形状较不规整，边界多不清晰，胸膜凹陷者较多（P＜0.05）。两组结节位置、肺组织平均CT值、空泡征及支气管征情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 Tis-T1mi组和IAC组的临床及影像学特征比较

2.2 多因素分析 以年龄、性别、吸烟史、结节最大直径、磨玻璃成分平均CT值、形状、边界、性质和胸膜凹陷等特征作为二元logistic回归分析的输入变量，将两种浸润程度不同的组别作为因变量，赋值情况见表2。二元logistic回归分析显示，较大的直径和较高的磨玻璃成分平均CT值是GGNs侵袭程度的独立预测因子（P＜0.05）。见表3。

表2 GGNs表现为浸润性腺癌可能危险因素的赋值

表3 多因素logistic回归分析GGNs表现为浸润性腺癌的影响因素

2.3 各独立因素以及联合模型的诊断效能 ROC分析显示，结节最大直径对应的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.826（95% CI：0.787～0.866），磨玻璃成分平均CT值对应的AUC为0.648（95% CI：0.597～0.700）。区分浸润性腺癌与浸润前-微浸润腺癌的结节最大直径的最佳临界值为10.195 mm（敏感度为83.6%，特异度为72.5%），磨玻璃成分平均CT值的最佳临界值为-509.415 HU（敏感度为56.1%，特异度为70.0%）。结节的最大直径比磨玻璃成分的平均CT值的诊断效果更好。采用ROC分析预测logistic回归联合模型的诊断效能，AUC为0.851（95% CI：0.813～0.877）。logistic回归联合模型的敏感度和特异度分别为78.7%和80.5%。logistic回归联合模型的诊断效能高于仅使用结节最大直径或磨玻璃成分平均CT值的诊断效能。见图3。

图3 结节最大直径、磨玻璃成分平均CT值以及联合模型的ROC曲线

3 讨论

随着CT作为肺癌筛查的常规手段和CT成像技术的不断发展，越来越多的更小、更难辨别的GGNs被发现。明确GGNs的各种CT特征有助于早期评估肺腺癌的侵袭性，可以避免手术切除过多的正常肺组织。浸润前病变和微浸润腺癌很少出现淋巴结转移［11］，因此无需清扫淋巴结，从而可以减少不必要的手术创伤，降低手术风险，减少术后并发症。由此可见，术前诊断早期肺腺癌的侵袭程度对GGNs的治疗管理及预后尤为重要。

在GGNs中，应用影像学特点来判断早期恶性结节的侵袭程度仍备受争议。因此，通过本研究得出GGNs的侵袭性与结节的形状、大小、性质、边界、胸膜凹陷等特征相关，这与以往研究结果［4-6，12-13］相符。这些特征也是判断GGNs侵袭性常见的指标。但是，本研究通过多因素分析发现，只有结节的大小和磨玻璃成分的平均CT值是GGNs病理侵袭性的独立预测因子。CT轴截面上结节的最大直径是预测GGNs中肺腺癌侵袭程度的独立危险因素。在临床实践中，结节的大小是用于治疗方案的选择和肿瘤分期的重要CT参数［5，14-17］。本研究发现结节的最大直径是区分浸润前-微浸润腺癌和浸润性腺癌的独立危险因素。这一结论与Chu等［18］和Lee等［19］结论一致。尽管Ren等［20］使用了新的CT扫描方法，通过侧卧位进行CT扫描，减少重力对肺膨胀的影响，但得出了与本研究一样的结论。两种扫描方法是否存在差异，有待进一步研究证实。本研究还发现磨玻璃成分平均CT值是评估GGNs浸润程度的另一个重要预测因子。GGNs的CT值与肿瘤的侵袭程度显著相关［21-22］。根据GGNs在组织病理学和CT影像学的表现，不难发现周围型结节的肿瘤细胞最初是沿着肺泡壁生长，此时肺泡壁的结构完整，肺泡壁增厚，CT影像学上常表现为pGGNs。但是随着肿瘤细胞的增殖、侵袭，肺泡被肿瘤细胞填充，肺泡壁及周围邻近肺泡及肺间质结构遭到牵拉、破坏，肺通气时受到侵犯的肺泡无通气功能而萎陷以及对周围组织的牵拉和肿瘤细胞的侵袭，CT影像学上就会出现衰减值更高的实性成分，即mGGNs的形成。本研究证实磨玻璃成分平均CT值在浸润性腺癌中高于浸润前-微浸润腺癌，这一观点与某些研究［12，21，23-24］保持一致。因此，CT值成为除了结节大小、形状和支气管异常等CT影像学特点之外的另一个区分GGNs危险程度的重要参数。

本研究通过ROC曲线分析发现，从GGNs中区分出浸润前-微浸润腺癌和浸润性腺癌的最佳截断值为10.2 mm。这一结论与Zhang等［24］报道了最佳截断值为10.5 mm 一致。此外，Lee等［19］发现结节小于10 mm区分浸润前-微浸润腺癌和浸润性腺癌的敏感性为53.33%，特异性为100.00%。本研究发现，磨玻璃成分平均CT值为-509 HU是区分浸润前-微浸润腺癌与浸润性腺癌的最佳截断值，而Zhou等［25］研究认为，侵袭性腺癌的截断值为-583.6 HU，可能与他们关注的为pGGNs有关。有研究认为在＞3 cm的pGGNs中，磨玻璃成分平均CT值为-600 HU是可以完全区分浸润前-微浸润腺癌和浸润性腺癌［23］。发生这一现象的原因可能是样本量较少，出现了特异性为100.00%的偏差。但是，Yue等［13］认为在GGNs中磨玻璃样成分的平均CT值在微浸润腺癌与浸润性腺癌之间无明显差异，实性成分的平均CT值是区分微浸润腺癌与浸润性腺癌的独立预测因子，且最佳截断值为-107 HU。这与Zhang等［22］观点相似。这些研究［13，22］与本研究结论不一致，可能是这些研究部分实性结节样本较大所致。因此，不同成分的平均CT值在鉴别亚实性结节的病理侵袭程度上的诊断效能需要更多的研究来证实。

关于预测GGNs的组织学侵袭性方面，logistic回归联合模型的诊断效能高于仅使用结节最大直径或磨玻璃成分平均CT值的诊断效能。不同的研究设计及观察者的水平差异，所得到的预测因素也有一定的差异。正如Ren等［20］在侧位或斜位的超高分辨率CT靶区扫描预测以持续性pGGNs为表现的肺腺癌的组织学侵袭性的预测模型，得出最大直径和代表性衰减值是预测pGGNs侵袭性的重要参数。然而，在预测模型中，仅有结节大小或CT衰减值中的其中一个有预测价值［18-19，24］。结节大小在亚实性结节管理中发挥了关键作用［5］。结节的侵袭程度不仅取决于结节的大小，结节的衰减值也是诊断早期肺腺癌的重要参数。这也是结节大小结合磨玻璃成分平均CT值比其中任何一个因素的诊断效能高的原因。

与浸润性腺癌相比，浸润前病变和微浸润腺癌经常以GGNs的形式出现且结节的最大直径常＜10.2 mm、磨玻璃成分的平均CT值＜-509 HU。HRCT可以有效地预测表现为亚实性结节的早期肺腺癌的病理亚型，为临床治疗提供可靠依据，以帮助治疗决策的制定。但本研究仍存在一些局限性。第一，由于本研究具有回顾性单中心性质，只纳入了手术切除和病理证实的GGNs，一些选择偏倚是不可避免的。因此，有必要用多中心、大样本的数据来验证目前的结果。第二，影像学特点和组织病理学诊断缺少一致性检验，可能影响研究结果。第三，GGNs的平均CT值仅在包含病变最大直径部分的切片上进行评估，这个值可能与整个肿瘤的值有很大的不同。第四，研究中使用的所有扫描和数据均在只有一家公司提供的可用工作站上获得的，因此目前尚不清楚其他CT供应商提供的工作站是否会显示出类似的结果。因此，需要进一步的研究验证上述结果。