卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对中晚期肝癌的疗效

闫绿茵，李颖霞，姜利彬，温洪涛

（郑州大学第一附属医院 消化内科，河南 郑州 450000）

在全球常见的肿瘤中，原发性肝癌的发病率位居第六，是常见的引起癌症相关死亡的疾病，全球约50%的肝癌患者来自于中国［1］。由于肝癌患者早期无明显症状及体征，往往发现时已是中晚期，肝癌患者预后不佳，5 a总生存率仅有10% ～18%［2］。索拉非尼是过去数十年里针对晚期肝癌唯一的抗血管治疗药物。近年来，肝癌迎来了免疫和抗血管生成治疗时代。抗血管生成治疗主要是通过靶向阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路来达到控制肿瘤进展的目的［3］。免疫治疗主要通过增强体内的细胞免疫或体液免疫，打破肿瘤的免疫抑制微环境，恢复机体的抗肿瘤能力，从而达到清除肿瘤的目的［4］。以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）为代表的免疫治疗已在肝癌免疫治疗中取得了显著的疗效，但是现有研究中单药免疫抑制剂或抗血管生成治疗中晚期肝癌的效果有限，因此针对中晚期肝癌的联合治疗方案逐渐成为研究热点。卡瑞利珠单抗是首个获批肝癌适应证的国产PD-1抑制剂，阿帕替尼是国产的小分子抗血管生成药。为了探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中晚期肝癌患者治疗中的效果，本研究回顾性分析了接受联合治疗和阿帕替尼单药治疗的中晚期肝癌患者的临床数据，旨在为中晚期肝癌患者的联合治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2019年11月至2020年12月郑州大学第一附属医院收治的68例中晚期肝癌患者的病历资料。根据治疗方案将患者分为对照组（33例）和观察组（35例）。对照组患者接受阿帕替尼单药治疗。观察组患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。（1）纳入标准：①符合中晚期肝癌的临床诊断标准［5］，巴塞罗那分期为B期或C期；②东部肿瘤协作组评分≤2分；③预计生存时间＞3个月；④拒绝外科手术或者无法行外科手术；⑤影像学上至少有1个可测量病灶；⑥病历资料完整。（2）排除标准：①合并已确诊的其他系统（血液、心、肺、神经等）严重疾病；②肝移植术后；③肝肾功能衰竭；④既往或现患其他器官恶性肿瘤；⑤怀孕或妊娠；⑥不能耐受免疫治疗或者抗血管治疗。患者在治疗前均已签署知情同意书。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批同意。治疗前，观察组年龄、性别、靶病灶直径和、Child-Pugh分级、巴塞罗那分期、病因、有无肝硬化、有无血管癌栓、有无肝外转移、甲胎蛋白水平、既往治疗史与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组治疗前一般资料比较

1.2 治疗方案 对照组患者接受阿帕替尼（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103）单药治疗，每次250 mg，每日1次口服，根据患者耐受情况调整剂量为隔天1次或停药。观察组患者接受卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字S20190027）联合阿帕替尼治疗：卡瑞利珠单抗每次200 mg，静脉注射每3周或每2周1次；阿帕替尼服用方法与观察组相同。两组均持续治疗直至疾病进展或不良反应无法耐受。

1.3 疗效评估 所有患者每6～8周行增强CT或MRI检查，根据改良的实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）评价肿瘤治疗效果：病灶完全消失或靶病灶无动脉期增强表示完全缓解（complete response，CR）；靶病灶直径总和较治疗前缩小程度在30%以上表示部分缓解（partial response，PR）；靶病灶直径比最小值增大不低于20%或有新生病灶表示疾病进展（progressive disease，PD）；介于PR与PD之间表示疾病稳定（stable disease，SD）［6］。无进展生存期：为患者第1次接受治疗开始直至肿瘤进展、死亡或最后随访时间。总生存期：从患者第1次治疗开始至任何原因引起死亡的时间或最后随访时间。客观缓解率（objective remission rate，ORR）为CR率与PR率之和。疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR率、PR率与SD率之和。1.4 随访 对患者的血常规、生化、尿常规、血压、甲状腺功能、不良反应（乏力、腹泻、皮疹、皮肤毛细血管增生症、手足综合征、食欲下降等）、影像学检查（CT、MRI、PET-CT）等进行随访。根据美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准4.0版对不良反应进行判定。随访的主要方式有电话、查阅病例及门诊复诊。随访截止日期为2022年1月11日。

1.5 统计学方法 运用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验进行生存曲线比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗3个月后进行疗效评价。对照组出现PR 5例，SD 14例，PD 14例，ORR为15.15%，DCR为57.58%。观察组出现CR 1例，PR 14例，SD 13例，PD 7例，ORR为42.86%，DCR为80.00%。观察组ORR和DCR均高于对照组（χ2＝6.280、4.001，P＝0.012、0.045）。

2.2 远期疗效 观察组中位无进展生存期为7.03个月（95% CI：4.283～9.777），对照组中位无进展生存期为3.77个月（95% CI：2.915～4.625）。观察组无进展生存期长于对照组（P＝0.001），见图1。至2022年1月11日，观察组仍有15例患者存活，1 a累积生存率为62.86%，中位总生存期为16.33（95% CI：11.712～20.948）个月。对照组仍有8例患者存活，1 a累积生存率为45.45%，中位总生存期为10.90（95% CI：8.053～13.747）个月。由于随访结束时还有较多患者存活，所以仍需继续随访观察总生存期。

图1 两组患者的无进展生存期

2.3 不良反应 观察组不良反应发生率［85.71%（30/35）］与对照组［81.82%（27/33）］比较，差异无统计学意义（χ2＝0.190，P＝0.663）。以1、2级不良反应为主，经短暂停药或减量并给予对症处理后缓解。所有不良反应发生情况如表2所示。发生的3级不良反应如表3所示，观察组有1例患者发生3级甲状腺功能减退，口服左甲状腺素片后症状缓解，甲状腺功能恢复。两组均无4级及以上不良反应发生，未观察到致死性不良事件。

表2 观察组与对照组不良反应发生情况比较［n（%）］

表3 观察组与对照组3级不良反应发生情况［n（%）］

3 讨论

由于肝癌对化疗并不敏感，长期以来一直缺乏有效的系统治疗方案，抗血管生成治疗和免疫治疗在近几年取得了突破性的发展，已成为治疗中晚期肝癌患者的常用手段。肝脏具有特殊的免疫微环境，可以通过不同的途径诱导免疫耐受，在正常情况下可以帮助肝脏对抗炎症和自身免疫带来的损伤，但在肿瘤发生时有助于癌细胞的免疫逃逸［7］。肝癌这种特殊的免疫原性或是肝癌在免疫治疗中获益较多的原因之一。肝癌肿瘤微环境中的PD-L1与PD-1结合后，可以抑制T细胞的增殖、存活和杀伤功能等，PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1结合，破坏肿瘤的免疫抑制微环境，发挥抗肿瘤作用［8］。在本研究中使用的卡瑞利珠单抗是国产PD-1抑制剂的代表药物，在一项Ⅱ期临床试验中，ORR达到14.7%（95% CI：10.3～20.2），6个月总生存率为74.4%，中位随访时间为12.5个月［9］。

虽然PD-1抑制剂在临床试验中展示了较为理想的疗效，但现有的研究中单药PD-1抑制剂治疗中晚期肝癌的ORR几乎都不超过20%［9-11］。在临床中原发性和获得性耐药的现象也提示单药治疗的效果有限，越来越多的研究证明抗血管生成药物与PD-1抑制剂联合使用，可能会对肿瘤诱导的免疫抑制微环境产生协同效果［12-13］。新生血管的生成和免疫逃逸与肿瘤的生长、侵袭、转移等密切相关，肝癌特殊的免疫原性和富血供特点给免疫联合抗血管生成治疗提供了理论基础。在一项关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的Ⅰb期试验中报告，研究者根据mRECIST标准 评 价，ORR 可 达 到46.0% （95% CI：36.00～56.30），中位无进展生存期为9.3个月（95% CI：5.6～9.7），中位总生存期为22.0个月，优于单药帕博利珠单抗的疗效［13］。本研究中应用的阿帕替尼是一种高选择性的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，一方面可减少肿瘤血管生成，另一方面还可直接抑制肿瘤生长，从而发挥抗肿瘤活性［14］。在本研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组患者的中位无进展生存期、ORR、DCR均优于阿帕替尼单药治疗组，提示联合治疗可以降低耐药率，有更好的肿瘤控制效果。联合治疗组患者的1 a累积生存率为62.86%、中位总生存期为16.33个月，优于阿帕替尼组患者，提示联合治疗可能有相对较长的生存获益。与上述研究［13］相比，本研究中的ORR、中位无进展生存期和中位总生存期均略低，这可能与本研究纳入的患者多为巴塞罗那分期C期（80.00%）、有血管癌栓（42.86%）、肝外转移（60.00%）有关。

阿帕替尼的主要不良反应有高血压、手足综合征、食欲下降、乏力、腹泻、蛋白尿等，与既往研究［15］中观察到的不良反应类似。3级继发性高血压患者在应用2种及以上降压药物后，血压均得到有效控制。观察组发生皮肤毛细血管增生症的患者有 4 例（11.43%），低于以往报道中单药卡瑞利珠治疗时的发生率（66.80% ～77.10%）［16］。这提示联合治疗可以降低该不良事件的发生率。本研究结果显示联合治疗组不良反应总发生率与阿帕替尼单药组比较无明显差异，并且与既往研究［15，17］已知的单药治疗的不良反应类似。本研究中未观察到4级以上不良反应，说明卡瑞利珠联合阿帕替尼联合应用并未增加治疗风险，不良反应可控。

综上所述，卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌与阿帕替尼单药相比，ORR更高，可显著改善患者的临床疗效，不良反应可控，同时与进口药物相比，具有显著的价格优势，可以更好地在中国人群中推广普及，未来或可成为治疗中晚期肝癌的一线方案。但本研究仍存在一些不足之处。首先，本研究为小样本单中心的回顾性分析，未来仍需多中心大样本的前瞻性研究来验证。其次，由于随访结束时存活患者较多，对联合治疗的远期疗效仍需长期随访观察。