乳糜性腹腔积液的诊治进展

阳韬 蒋龙凤 李军

乳糜性腹腔积液(CA)是指腹腔内乳白色、富含甘油三酯(>200 mg/dL)的腹腔积液。CA根据病因还可以分为先天性CA和继发性CA，因先天性CA(CCA)多发生在3个月内的婴儿中，通常与先天性淋巴管发育异常有关[1]，故本文不展开讨论。对于继发性CA又可分为创伤性(如：外伤、医源性损伤等)和非创伤性(如：肝硬化、感染、恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、药物性等)。在西方发达国家，CA的主要病因(2/3)是腹部恶性肿瘤和肝硬化，在东方发展中国家，其主要病因是结核分枝杆菌和丝虫病感染。进一步文献分析CA主要病因包括：淋巴管畸形(32%，CCA)，肝硬化(11%)，结核(10%)，恶性肿瘤(7%)[2]。在国内，文献分析CA主要病因为肝硬化(23.48%)，恶性肿瘤(16.19%)，结核(11.74%)，手术(11.74%)，肾病综合征(9.72%)[3]，与国外报道相仿，前三位病因均肝硬化、结核、恶性肿瘤，但是肝硬化导致CA比例明显偏高，可能与我国病毒性肝炎患者基数大有关。

1982年，Press等[4]报道CA发病率约为1/20 000，此后缺乏大型流行病学数据，随着社会和医疗水平的发展，特别是恶性肿瘤患者发病率明显升高和外科手术的介入，以及器官移植手术的开展，CA的发病率有可能有所升高，如胰腺手术后CA发病率高达10%[5]。由于该病发病率低，国内外相关的报道及研究较少，缺乏相应的诊疗规范，临床医生对该疾病认识不足。本文就CA的最新诊疗进展进行综述，旨在提高专科医生对该病的认识。

一、CA的诊断：

CA最常见的临床症状是腹胀(81%)，其次是疼痛或腹膜炎(11%)[6]，少数患者合并体质量增加或呼吸困难。其他非特异性症状还包括厌食、乏力、腹泻、水肿、恶心、淋巴结肿大、早饱、午后低热和盗汗等。对于肝硬化患者，可能会出现黄疸、肝掌、蜘蛛痣等体征。其他的还需关注患者的恶性肿瘤史、近期腹部手术史、基础肝病史、家族史和旅游史等。

实验室检查包括：血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、腺苷脱氢酶(ADA)、结核抗体、γ-干扰素试验、肿瘤标志物等。

辅助检查包括腹部影像学检查、腹腔穿刺及腹腔积液实验室检查、淋巴管造影、淋巴镜检查等。(1)影像学检查：腹部影像学(如腹部CT、MRI或B超)是腹部肿块和肿大淋巴结的诊断必要检查措施。CA患者行腹部CT扫描时影像学特征是脂肪液面的形成，因脂肪密度小于水的密度，会导致腹腔积液脂肪液面的形成，腹部B超可能观察到类似影像学特征。PET-CT对腹部恶性肿瘤和淋巴瘤的诊断有一定的意义[7]。(2)腹腔穿刺术：是诊断和明确腹腔积液性质最重要的手段，必要时在B超、CT、MRI引导下腹腔穿刺术。对引流的CA进行实验室检查，包括腹腔积液外观、细胞计数、生化(LDH、ADA、白蛋白、淀粉酶)、结核抗体、革兰氏染色、腹腔积液培养、细胞学检查和腹膜活检等检查。如果怀疑结核感染，应进行腹腔积液抗酸染色，其中ADA对结核性CA的诊断敏感性达到93%，特异性为94%。(3)脂蛋白电泳：通过脂蛋白电泳确定腹腔积液中含有乳糜微粒是诊断CA的一个金标准[8]。当不能进行腹腔积液脂蛋白电泳时，腹腔积液中甘油三酯水平的升高是诊断CA的另一个重要指标，最近的一项研究显示，甘油三酯诊断CA的cut-off值为187 mg/dL (2.13 mmol/L)[9]，其敏感性和特异性高达95%。(4)淋巴管造影术：淋巴管造影术被认为是在淋巴阻塞情况下诊断CA的一个金标准。淋巴管造影和淋巴镜检查适用于选择需要手术患者、评估治疗效果、腹膜后肿大的淋巴结，此外还可以显示胸导管的渗漏、瘘管形成情况。淋巴镜检查使用99Tc硫化锑胶体和葡聚糖体内代谢，可以准确地确定淋巴管漏的部位，辅助SPECT/CT检查能更好地明确诊断。

二、CA的治疗

(一)一般治疗 CA治疗的关键是关注患者的营养状态，注意休息，营养支持。其治疗包括：(1)高蛋白、低脂饮食，补充中链甘油三酯(MCT)，MCT被肠上皮细胞吸收后，以游离脂肪酸和甘油的形式通过门静脉直接进入肝脏，不经过淋巴系统，从而减少CA的发生。建议食用椰子油、棕榈仁油、全脂牛奶、黄油和奶酪等；避免食用含有长链甘油三脂的食物，如坚果、鱼、肉类、橄榄油和牛油果等[2]。对于心功能不全和/或肝硬化的患者还建议低钠饮食。(2)全胃肠外营养(TPN)支持治疗，Pan等[10]在一项对58例术后CA患者的回顾性研究中，评估了奥曲肽、中链甘油三酯肠道饮食和TPN的临床效果。使用中链甘油三酯的肠内营养比TPN更好，因此TPN适合不能进食患者联合药物治疗。

(二)药物治疗

1. 奥利司他：一种胃和胰腺脂肪酶抑制剂，可降低腹腔积液中的甘油三酯浓度，因此在低脂饮食和中链甘油三脂的基础上联合使用奥利司他用于治疗CA具有一定的可行性[11]。

2. 奥曲肽/生长抑素：机制不清，可能通过抑制胰高血糖素和其他肠道肽介导的脾脏血管扩张来降低门静脉压力，同时还能减少肠蠕动和脂肪的吸收，降低胸导管中甘油三酯的浓度并抑制淋巴管中淋巴液流动；因此成功应用于继发于胰腺炎、恶性肿瘤、肝移植术后、门静脉血栓和特发性CA患者，且早期应用奥曲肽效果更好[10]。

3. 利尿剂：减轻容量负荷，从而减低静水压，减少腹腔积液形成，用于肝硬化和心脏相关CA的患者，但要注意电解质平衡。

(三)介入治疗

1. 淋巴管造影术+栓塞术：多个单中心淋巴管碘油造影+栓塞术对CA具有一种安全、相对有效和微创的方法[12-13]，阳性率为64%～86%。有文献报道82例有具体手术信息的患者，其中60例患者的手术中出现了造影剂渗漏(73%)；82例患者中的40例进行了无栓塞的淋巴管造影，有28例停止了渗漏(70%)；42例患者使用了线圈、胶水或粘液剂进行栓塞治疗，有37例(88%)治疗成功[14]。虽然不同的中心技术水平存在差异，但可以看到单纯的诊断性淋巴管造影中有70%的患者出现类似栓塞治疗的效果，其机制尚未完全阐明，有人认为在手术过程中，造影剂诱发外渗的炎症和肉芽反应引发瘘口堵塞，从而减少渗漏。对于栓塞材料也进行了新的探索，Kwon等[15]最近使用LPA胶栓塞术，有可能成为腹膜后手术后处理CA的一种有效的治疗方法。淋巴管内球囊逆行腹腔淋巴管造影术(BORAL)和栓塞术(BORALE)为诊断和治疗CA及淋巴管造影术无法确定的渗漏部位或栓塞失败的患者提供了一个合理有效的方法[16]。淋巴管造影术+栓塞术作为侵入性检查，有可能出现感染、疼痛和注射时造影剂外渗等并发症；肺泡内出血、肺部造影剂栓塞、造影剂外渗到软组织并导致过敏反应也有报道。

2. 经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)：肝硬化导致CA的机制可能与继发于门静脉高压的肝脏和胃肠道淋巴流动过度有关，其他保守治疗无效时，TIPS和肝移植可能是最终治疗方法。有文献回顾性分析5例肝硬化并发CA的患者，接受TIPS治疗后，患者平均门静脉压力梯度从19.9 mmHg(范围为12～27 mmHg)下降到8.1 mmHg(范围为3～12 mmHg)，平均随访时间为12.8个月(范围为0.6～35个月)。一例患者出现TIPS功能障碍，并两次复发CA(术后43 d和70 d)，两次分流术后腹腔积液都得到了改善，因此TIPS可能是肝硬化CA患者一种有效和安全的方法[17]。

3．腹腔静脉分流术(PVSs)：文献回顾性分析1992年至2015年间使用PVSs治疗难治性CA患者的临床数据，11例患者接受了LeVeen分流术，6例患者接受了Denver分流术。30 d的死亡率、发病率和再干预率分别为5.9%、18%和12%。LeVeen分流器6个月的再干预率为9.1%，明显低于Denver分流器的100%(P=0 .001)。在平均5.1年的随访期间(范围为17 d～22.7年)，11例LeVeen分流术患者中的7例(7/11)和所有6例Denver分流术患者都需要更换分流器。11例患者共放置了25个LeVeen分流器，其通畅性中位数为215 d(范围为2 d～9.0年)；6例患者放置了20个Denver分流器，其通畅性中位数为44 d(范围为6～91 d)[18]，因此PVSs的Denver分流器也为CA的治疗提供一种途径。4、腹腔穿刺：腹腔穿刺是大量CA患者缓解症状的首选方法，但是对于因腹腔组织黏连造成的局限性CA，反复穿刺效果欠佳时，Nicholas等提供了一种新的治疗思路，连续3天给局限难治性CA患者通过腹腔内导管注入组织凝血酶原激活剂(t-PA)5 mg联合重组人阿法脱氧核糖核酸酶(dornase alfa)5 mg 第1天、第3天进行纤维蛋白溶解治疗，3 d引流出近3 L乳糜性腹腔积液，5个月后随访CT检查仅见少量液性暗区[19]。虽然是个例报道，同样也为难治性CA提供一种新的治疗思路。

5．支架植入术：Kumar等[20]报道了一例患有特发性慢性胰腺炎的年轻男性患者出现CA，予MCT饮食联合奥曲肽治疗无效后，在内镜下进行了胰腺导管支架植入术，病情有所好转。Tindale等还首次报道一例老年男性患者，由于急性胰腺炎后导致门静脉受压而出现难治性CA，通过门静脉狭窄处支架植入术治疗，术后随访完全治愈[21]。

(四)手术治疗 一般保守治疗无效后可以考虑手术治疗。

1. 腹腔内淋巴管吻合术：对于大的腹部淋巴结畸形, 有文献报道通过腹腔内淋巴管吻合成形术改善CA的手术方式[22]。

2. 淋巴管结扎术：对于介入治疗无效，淋巴管造影仍有渗漏的情况下，外科手术行淋巴管结扎术可能是一种方法。Liu等[23]报道一例年轻的女性患者因右侧卵巢发育不良行右侧盆腔淋巴结清扫后出现CA，通过腹腔镜结扎破裂的淋巴管治疗成功。

3. 其他外科手术：对于继发于恶性肿瘤或术后并发的CA，剖腹手术可用于瘘管闭合、恶性肿瘤切除，达到治疗目的。

4. 改良手术技术：由于CA是部分手术后并发症，因此外科医生寻求改良手术方式降低术后CA的发生率，大多数病例不需要手术干预就能解决，但应采取预防措施，如在手术中对淋巴管进行细致的解剖和剪除，以防止发病[24]。在右半结肠癌患者实施手术后，与单纯采用扩大的D3肠系膜切除术(D3EM)相比，D3EM联合减脂肪饮食明显减低了CA的发生率(41% vs 1%),且每天引流的CA量明显减少，说明减脂饮食可以预防D3EM术后CA的发生[25](图1)。

MCT：中链甘油三酯；PTN：全肠外营养支持；BORAL：淋巴管内球囊逆行腹腔淋巴管造影术；BORALE：淋巴管内球囊逆行腹腔淋巴管栓塞术；TIPS：经颈静脉肝内门静脉分流术；PVSs：腹腔静脉分流术

综上，CA是一种罕见的疾病，多继发于创伤性和非创伤性病因。肝硬化和恶性肿瘤是其主要病因。诊断主要基于腹腔穿刺腹腔积液检查结果，其特点是腹腔积液外观成乳白色和甘油三酯水平升高。治疗上针对病因治疗，同时采用保守饮食，如高蛋白、低脂，富含中链甘油三酯饮食。药物上，如奥曲肽、生长抑素、奥利司他可能在某些情况下发挥作用。对于难治性CA的病例可能需要介入治疗，如栓塞、腹腔内局部抗纤溶治疗；其他手术治疗包括TIPS、PVSs或外科手术。难治性CA的治疗仍然是一个重大挑战，如目前唯一可用的PVSs的Denver分流器，其中位通畅期<2个月，而且需要经常更换，只能使1/3的患者短期间歇性的临床获益[21]，因此迫切需要改进技术来设计新的分流器，开发新的疗法，或采用新技术来治疗CA。因CA发病率低，且治疗方法多为个案报道、单中心小样本研究为主，缺乏大样本、多中心、随机、对照研究，而CA结局取决于病因，因此临床医生需要进一步提高对该病的认识，治疗策略需要相应的个性化。