盐酸多柔比星脂质体在乳腺癌化学治疗中不良反应观察

黄 涛，何志贤，王瞿辉，张 伟

（南通大学附属医院普通外科，江苏 226001）

乳腺癌在我国女性恶性肿瘤中发病率居第一位[1]，是导致女性死亡的主要恶性肿瘤。除手术治疗外，术后化学治疗也是乳腺癌规范化治疗中的重要环节。《CSCO 乳腺癌诊疗指南2020》推荐以蒽环类药物为主的方案，虽然显著改善了乳腺癌患者的预后，但蒽环类药物引起的心脏损害、骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、手足综合征等一系列不良反应限制了长期使用。

盐酸多柔比星脂质体是聚乙二醇化的脂质体，可以保护免受单核巨噬细胞系统识别，延长药物在血液循环中的时间。临床研究证实，联合应用多柔比星脂质体可提高晚期或复发性乳腺癌的临床疗效，降低药物对心脏的损害和胃肠道反应[2-5]。本文回顾性收集2019 年5 月—2020 年12 月在本院接受手术后化疗的115 例乳腺癌患者的临床资料，分析盐酸多柔比星脂质体联合环磷酰胺化疗的不良反应，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 手术后进行化疗的乳腺癌患者115例，均为女性，年龄30～71 岁，平均52.2 岁，≤50 岁53 例(46.1%)，＞50 岁62 例(53.9%)；病理分子分型：Her-2 阳性31 例(27.0%)，Luminal 型48 例(41.7%)，三阴性36 例(31.3%)。入选标准：(1)临床及病理诊断明确为浸润性乳腺癌，TNM 分期Ⅱ～Ⅳ期；(2)已接受乳腺癌改良根治术或保乳根治术，尚未行靶向治疗或放疗；(3)预计生存期大于3 个月。排除合并其他恶性肿瘤以及因各种原因放弃治疗或中途脱落患者。

1.2 化疗方案 采用盐酸多柔比星脂质体联合环磷酰胺方案。静脉滴注20 mg/m2盐酸多柔比星脂质体注射液(常州金远药业制造有限公司)与500 mg/m2环磷酰胺，每21 天为1 个化疗周期，持续治疗4 个周期。

1.3 药物不良反应 通过住院及门诊电子系统和电话随访的方式收集每个化疗周期患者的不良反应，依据世界卫生组织抗癌药急性及亚急性毒性反应分级标准[6]进行评估。对化疗期间出现的不良反应进行对症处理，白细胞和中性粒细胞严重减少予以重组人粒细胞刺激因子治疗，肝功能损伤予以护肝治疗。

1.4 统计学分析 所有数据应用SPSS 17.0 统计学软件进行分析，单因素方差分析用于多组间的比较，t 检验用于组间两两比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 骨髓抑制 本组患者骨髓抑制表现为白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板减少，均为I～Ⅱ级不良反应。随着化疗进程，白细胞、中性粒细胞减少发生率无明显变化(P＞0.05)，4 个周期化疗后白细胞、中性粒细胞减少平均发生率分别为25.9%和16.3%，血红蛋白及血小板减少平均发生率为4.3%及2.1%。见表1。

表1 骨髓抑制不良反应 例（%）

2.2 肝、 肾功能异常及心脏毒性反应 化疗后肝、肾功能异常及心脏毒性反应主要发生于第1 周期化疗后，随着化疗进程发生率无明显差异(P＞0.05)。4个周期化疗肝、肾功能异常及心脏毒性反应平均发生率分别为3.9%，0.9%和1.1%。见表2。

表2 肝、肾功能异常及心脏毒性反应 例（%）

2.3 手足综合征、 脱发及恶心呕吐不良反应 4 个周期化疗患者手足综合征、脱发及恶心呕吐平均发生率分别为48.5%，16.3%和35.0%，手足综合征的发生率较高，但随着化疗进程发生率逐渐降低(P＜0.01)，脱发及恶心呕吐发生率随化疗进程无明显变化。见表3。

表3 手足综合征、脱发及恶心呕吐不良反应 例（%）

3 讨 论

乳腺癌作为女性高发的恶性肿瘤，严重危害女性的生命健康，随着乳腺癌规范化治疗的普及，其生存率达到较高水平。化疗是乳腺癌规范化治疗的重要手段，药物通过血液循环到达病灶，但不可避免影响全身各系统脏器，发生诸多不良反应，并引起患者产生大量心理问题，如何减轻化疗不良反应成为需要解决的难题。

蒽环类药物抗癌能力强，治疗范围广，在众多恶性肿瘤化疗方案占据重要地位，但其心脏毒性等不良反应限制了临床应用。学者一直致力于在保证化疗药物疗效的基础上，通过引进各领域前沿技术来减少不良反应。脂质体是类脂质双分子层的微型泡囊体，于上世纪70 年代应用于医学领域，为新型化疗药物的研制提供了技术支持。多柔比星脂质体表面结合有甲氧基聚乙二醇的脂质体包壳，通过脂质体的立体阻层，减少药物与免疫系统的接触，阻断免疫系统识别，从而减少药物损耗，提高药物的靶向性和疗效，同时降低相关不良反应。

本研究观察盐酸多柔比星脂质体联合环磷酰胺在乳腺癌术后化疗过程中的不良反应，结果表明4个周期化疗后白细胞和中性粒细胞计数降低的平均发生率分别为25.9%和16.3%，均为I～Ⅱ级不良反应，随着化疗进程发生率稍有增长。血小板和血红蛋白减少的平均发生率分别为2.1%和4.3%，也都为轻度。对白细胞和中性粒细胞严重减少患者，可使用短效或长效重组人粒细胞刺激因子，以预防感染及并发症发生[7]。

本研究中患者4 个周期化疗后肝、肾功能异常及心脏毒性反应平均发生率分别为3.9%，0.9%和1.1%。以往研究表明，心脏毒性是蒽环类药物主要不良反应，甚至低剂量蒽环类药物也会对心脏造成一定损害[8]。随着化疗进程，蒽环类药物引起的心脏损害逐渐加重。部分患者心脏损害初期可能无明显症状，但在化疗结束后5～10 年才开始显现[9]。盐酸多柔比星脂质体因为加载了脂质体，分子粒径增大，无法进入心脏组织，从而显著降低了心脏毒性反应。

有研究报道盐酸多柔比星脂质体化疗后发生手足综合征[10-11]，本组患者化疗后手足综合征发生率较高，平均为48.5%，随着化疗进程而逐渐降低。由于手掌、足底真皮层厚，毛细血管网较为丰富，血流量增加，以致脂质体容易在真皮层聚集而引发手足综合征。因此，使用盐酸多柔比星脂质体应注意对手足综合征的处理。嘱患者加强手足部护理，局部涂抹护手霜，尿素软膏、维生素E 类制剂，避免抓挠[12]。已有研究证明口服地塞米松可以在不减低化疗药物剂量的情况下减轻患者局部感觉障碍症状[13]。本组出现手足综合征的患者在应用上述对症措施后症状减轻，手足部皮肤恢复原貌，也无明显后遗症。另外，本研究显示4 个周期化疗后脱发平均发生率为16.3%，与传统蒽环类药物比较，盐酸多柔比星脂质体导致的脱发率明显降低，提高了患者的生活质量和满意度。

综上所述，盐酸多柔比星脂质体用于乳腺癌术后化疗中，骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、肝、肾功能异常及心脏毒性反应发生率较低，而手足综合征发生率较高。因此临床应用盐酸多柔比星脂质体时，除了重点关注骨髓抑制外，也要积极处理手足综合征。