血清载脂蛋白C1、C 反应蛋白及白介素6 水平在弥漫大B 细胞淋巴瘤诊断中的预测价值*

何 婧，施文瑜

（南通大学附属医院肿瘤科，江苏 226001）

弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是常见的血液系统恶性肿瘤，全世界每年新发病例数超过10 万。DLBCL 具有高度异质性，R-CHOP 标准化疗方案可以使大部分患者有效缓解，但仍有约40%患者因复发或难治而最终死亡[1]。国际预后指数(international prognostic index，IPI)是目前常用的DLBCL 预后指标，但该评分仅涉及临床病理因素，未考虑淋巴瘤分子特征及遗传差异，对预后的评估不够全面可靠[2]。因此，寻找新的DLBCL 生物标志物十分必要。研究表明，载脂蛋白C1(APOC1)参与诱导细胞免疫炎症、调控细胞增殖迁移等重要生物学过程[3]，且与多种肿瘤的发生发展及预后密切相关，是潜在的血清生物标志物[4-7]。C反应蛋白(CRP)和白介素6(IL-6)作为促癌炎性生物标志物，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关[8-10]。本研究收集2018 年4 月—2020 年7 月我院诊治的50 例DLBCL 患者，分析血清APOC1、CRP及IL-6 水平与DLBCL 临床病理特征的相关性及其诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 DLBCL 患者50 例(DLBCL 组)，其中男性30 例，女性20 例，年龄22～80 岁，平均60.75±10.42 岁。纳入标准：(1)经淋巴结活检或细胞学检查确诊为DLBCL；(2)未接受手术、放疗、化疗及免疫治疗。排除标准：(1)合并其他系统肿瘤；(2)合并自身免疫性疾病及严重心肝肾等器官疾病。选择同期健康体检者52 例为对照组，其中男性28 例，女性24 例，年龄20～85 岁，平均57.34±9.71 岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。按照国际Ann Arbor 分期标准，50 例DLBCL 患者分为低危组(I～Ⅱ期)33 例和高危组(Ⅲ～Ⅳ期)17 例。根据国际预后指数(IPI)，50 例DLBCL 患者分为预后良好组(IPI≤2 分)32 例和预后不良组(IPI＞2 分)18 例。本研究经伦理委员会审核批准，受试者知情同意。

1.2 血清APOC1、CRP 及IL-6 测定 入组后次日清晨采集受试者空腹静脉血6 mL，4 500 r/min 离心10 min，取血清置于-70 ℃超低温冰箱内保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清APOC1(武汉Elabscience 公司试剂盒)及IL-6(美国Biosome 公司试剂盒)水平；采用Beckman Array 360 全自动特定蛋白分析仪及配套试剂盒，散射比浊法检测血清CRP 水平。

1.3 统计学处理 使用SPSS 19.0 软件进行数据分析处理。正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用独立样本t 检验，相关性采用Pearson 相关系数分析。采用受试者工作特征曲线(ROC 曲线)和Logistic 回归分析评估各项指标单独和联合检测对DLBCL 的诊断效能。采用MedCalc19.1 软件比较各项指标曲线下面积(AUC)的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DLBCL组与对照组血清APOC1、CRP 及IL-6水平比较 DLBCL 组血清APOC1、CRP 及IL-6 水平分别为419.84±204.38 ng/mL、41.87±7.98 mg/L 和50.84±6.28 pg/mL，高于对照组的136.70±53.71 ng/mL、19.24±4.69 mg/L 和36.21±10.77 pg/mL，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 血清APOC1、CRP 及IL-6 水平与DLBCL 临床病理参数的关系 与DLBCL 低危组比较，高危组血清APOC1、CRP 及IL-6 水平明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与DLBCL 预后良好组比较，预后不良组血清APOC1、CRP 及IL-6 水平明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。不同年龄、性别、有无B 症状及ECOG 评分患者血清APOC1、CRP 及IL-6 水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。相关性分析显示，APOC1、CRP 及IL-6 与分期及IPI 评分呈正相关(P＜0.05)，且APOC1，CRP、IL-6 三者之间互有相关性(P＜0.05)。见表2。

表1 DLBCL 患者不同临床病理参数血清APOC1、CRP 及IL-6 水平比较

表2 血清APOC1、CRP 及IL-6 水平与分期及IPI 评分相关性分析

2.3 血清APOC1、CRP 和IL-6 对高危及预后不良DLBCL 患者的诊断价值 APOC1、CRP 及IL-6 单独检测对高危DLBCL 诊断的AUC 值分别为0.793、0.788 和0.758，三项指标联合检测诊断高危DLBCL的AUC 增至0.825，大于任何一项单独检测，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3、图1。APOC1、CRP及IL-6 单独检测对预后不良(IPI＞2)DLBCL 诊断的AUC 值分别为0.834、0.700 和0.753，三项指标联合检测诊断预后不良DLBCL 的AUC 值增至0.835，大于任何一项单独检测，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4、图2。

图1 血清APOC1、CRP、IL-6 单独及联合检测诊断高危DLBCL 的ROC 曲线

图2 血清APOC1、CRP、IL-6 单独及联合检测诊断预后不良DLBCL 的ROC 曲线

表3 血清APOC1、CRP 及IL-6 水平对高危DLBCL 诊断效能

表4 血清APOC1、CRP 及IL-6 水平对预后不良DLBCL 诊断效能

3 讨 论

血清生物标志物在肿瘤诊断、监测及预后评估中具有重要意义，相较于组织病理学及影像学检查，临床上更易于实施。有研究比较血清学、影像学和病理学指标对非霍奇金淋巴瘤患者生存及预后的预测能力，证实血清生物标志物的预测价值高于影像学及病理学指标[11]。铁蛋白、CA125 和CA199 为目前DLBCL 常用的血清标志物，但敏感度及特异度均不理想[12-13]。

APOC1 是载脂蛋白C 家族中最小的载脂蛋白(仅6.6 kDa)，主要在肝脏表达，在血浆脂蛋白代谢中起重要作用，并且介导炎症、糖尿病及阿尔茨海默病等病理过程[3，14-15]。近期研究表明，APOC1 在多种恶性肿瘤中表达增高，且与不良预后密切相关，可作为胰腺癌、三阴乳腺癌、肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤的血清生物标记物[4-7]。

众所周知，炎症在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。CRP 和IL-6 作为炎症相关细胞因子和常用的炎症指标，对DLBCL 具有诊断和预后预测价值[11，16-17]。研究表明，APOC1 在多种肿瘤中与炎症过程密切相关，在肺癌及胆管癌中APOC1 参与调节炎症相关基因[18-19]，在乳腺癌中APOC1 与CRP、IL-6 存在相关性[20]。

本研究发现，DLBCL 组血清APOC1、CRP 及IL-6 水平高于对照组，提示三者对DLBCL 有一定的初步诊断价值。比较不同临床病理参数DLBCL 患者血清APOC1、CRP 及IL-6 水平，结果显示APOC1、CRP 及IL-6 与分期及IPI 评分正相关，并且APOC1、CRP、IL-6 三者之间互有相关性。ROC 曲线和Logistic 回归分析发现APOC1、CRP、IL-6 单独检测对高危及预后不良DLBCL 患者具有良好的诊断效能，三项指标联合检测的诊断效能优于单项检测，有助于提高诊断高危及预后不良DLBCL 的准确度。

综上所述，DLBCL 患者血清APOC1、CRP 与IL-6 水平明显增高，可能是DLBCL 潜在的生物标记物。血清APOC1、CRP 及IL-6 水平与患者分期和IPI 评分有一定相关性，联合检测APOC1、CRP 及IL-6 有助于提高高危和预后不良DLBCL 患者的诊断效能。本研究系回顾性研究，样本量有限，其结论尚需多中心、大样本临床研究来证实。