晚期卵巢癌新辅助化疗的疗效评估及预后分析*

李 咏，张 璨，韩 晴，何爱琴

（南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院妇瘤科，江苏 226361）

卵巢癌是全球第八位最常见的女性恶性肿瘤，2018 年新增患者近30 万例，死亡18.5 万例[1]。2020年我国新发卵巢癌6 万例，死亡4 万例，位于女性癌症发病及死亡人数前十位。卵巢恶性肿瘤以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤，随着化疗药物及靶向药物的应用，上皮性卵巢癌5 年生存率已接近50%，但病死率仍居妇科恶性肿瘤的首位[2]。70%上皮性卵巢癌患者在就诊时已为晚期，主要采用肿瘤细胞减灭术以及铂类和紫杉醇类为基础的联合化疗。

随机对照试验表明，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)+中间性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)治疗卵巢癌的生存率并不劣于初始肿瘤细胞减灭术(PDS)+辅助化疗，且能降低围手术期并发症[3-5]。有证据表明，卵巢癌肿瘤细胞减灭术后残留病灶≤1 cm，最好是R0 切除，可带来生存获益[6]。NACT 患者在手术并发症较低的状态下，IDS 更容易达到满意的减瘤效果，因此目前NACT+IDS 治疗已得到广泛应用[7-10]。美国FIGO 分期Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者NACT 应用率分别为20%～30%和40%～60%[11-12]。

在乳腺癌和结直肠癌NACT 治疗中将完全病理缓解(complete pathological remission，cPR)作为判断化疗敏感性的指标，显示cPR 与患者生存预后相关[13-14]。本研究回顾性收集2013 年1 月—2016 年11月在我院接受NACT+IDS 治疗的FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或输卵管癌患者154 例的临床资料，研究NACT+IDS 的治疗反应、IDS 结局及其与患者生存预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 行NACT+IDS 治疗的FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或输卵管癌患者154 例，年龄34～76 岁，中位年龄59.5 岁。Ⅲ期患者128 例(83.12%)，Ⅳ期患者26 例(16.88%)，其中浆液性癌136 例(88.31%)。初诊时109 例(70.78%)合并中～大量腹水，98 例(63.64%)血清CA125≥500 U/mL。NACT 后达到cPR 14 例，镜下病理缓解(microscopic pathologic response，microPR)37 例，肉眼病理缓解(macroscopic pathologic response，macroPR)103 例。IDS 后macroPR 103 例中50 例达到R0，36 例R≤1，17 例R＞1。所有患者中R0 共101 例，其中NACT后达到cPR 14 例+microPR 37 例+IDS 后macroPR 103 例中达到R0 的50 例。纳入标准：(1)由2 名有经验的病理科医师按2014 年WHO 卵巢肿瘤组织病理分类标准复核，符合原发性上皮性卵巢癌或输卵管癌；(2)NACT 方案为铂类和紫杉醇类联合化疗；(3)临床及随访资料完整。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)转移性卵巢癌或输卵管癌；(3)除手术及化疗外，接受过抗血管药物治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)及免疫治疗患者。本研究经医院伦理审查委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。随访：IDS 结束后前2 年每2～3 个月随访1 次，此后每4～6 个月随访1 次，末次随访日期为2020 年5 月13 日，中位随访时间为63.1 个月。

1.2 有关术语定义 为了评估对NACT 的反应，将病理缓解分为cPR、microPR 和macroPR，cPR 是指在IDS 开始时手术医师肉眼未见病变，术后病理诊断也无残留病变；microPR 是指在IDS 开始时手术医师肉眼未见病变，但术后病理诊断发现残留病变；macroPR 是指在IDS 开始时手术医师肉眼可见病变，术后病理也发现残留病变。IDS 结局分为：无肉眼残留病变(R0)，残留病变≤1 cm(R≤1)和残留病变＞1 cm(R＞1)。总生存期(OS)指从IDS 手术日期至死亡或末次随访日期的时间，无进展生存期(PFS)指从IDS 手术日期至复发或疾病进展日期的时间。

1.3 统计学处理 运用R 统计学软件(3.6.3 版本)对数据进行分析。计量资料以中位数表示，绘制Kaplan-Meier 生存曲线，组间生存时间比较采用log-rank 检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 NACT 反应与患者生存的相关性 所有患者中位OS 和中位PFS 分别为41.0 个月和18.5 个月。cPR 组中位OS 未达到，中位PFS 为46.3 个月，长于microPR 及macroPR 组，log-rank 检验显示差异均具有统计学意义(P＜0.05)。microPR 组与macroPR 组中位OS 及中位PFS 比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见图1。

图1 NACT 各反应组Kaplan-Meier 生存曲线

2.2 IDS 结局与患者生存的相关性 R0 组中位OS未达到，中位PFS 为27.2 个月，R≤1 组中位OS 及中位PFS 分别为25.4 个月和11.9 个月，R＞1 组分别为14.9 个月和9.3 个月，R0 组中位OS 及中位PFS显著长于R≤1 和R＞1 组，差异均具有统计学意义(P＜0.001)。见图2。

图2 IDS 各结局组Kaplan-Meier 生存曲线

2.3 R0 各亚组生存分析 在101 例R0 患者中，NACT 后cPR 组中位OS 和中位PFS 长于microPR及macroPR 组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图3。以NACT 周期数分层，3～4 周期组中位OS 及中位PFS 长于1～2 周期组及≥5 周期组，差异均具有统计学意义(P＜0.001)，见图4。以NACT 后血清CA125 水平下降幅度分层，下降≥90%组中位OS 及中位PFS 长于＜90%组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见图5。

图3 R0 患者NACT 各反应组Kaplan-Meier 生存曲线

图4 以NACT 周期数分组的Kaplan-Meier 曲线（R0 亚组）

图5 以NACT 前后CA125 下降幅度分组的Kaplan-Meier 曲线（R0 亚组）

3 讨 论

本研究对154 例FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或输卵管癌患者先行NACT 再行IDS，而不选择PDS 主要根据体检和影像学检查评估，认为PDS难以达到满意减瘤效果，患者也无法耐受PDS。154例患者中14 例(9.09%)经NACT 在IDS 时达到cPR，其中位OS 及中位PFS 长于microPR 及macro-PR 组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，提示cPR患者具有更好的生存预后。PETRILLO 等[15]报道，晚期卵巢癌患者NACT 后cPR 的比例为7%，cPR 与患者OS 及PFS 延长有关，与本研究结果相似。LIANG等[16]回顾性研究显示，91 例接受NACT+IDS 的FIGOⅢ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者IDS 时达到cPR 的比例为10%，cPR 患者PFS 得到改善，而OS 无明显改善。ROSE 等[17]前瞻性研究结果显示，对PDS 未达到满意减瘤的卵巢癌患者进行3 个周期化疗后，在二次减瘤手术时20%患者cPR，且cPR 与PFS 和OS 显著改善相关。因此，NACT 后病理缓解类型可提供有价值的预后信息。

本研究中Kaplan-Meier 生存曲线显示，IDS 三种不同结局与生存预后密切相关，R0 组中位OS 及中位PFS 显著长于R≤1 组和R＞1 组，差异均具有统计学意义(P＜0.001)，R0 是晚期卵巢癌患者重要的生存良好预后因素。有17 例患者IDS 后R＞1，其预后最差，提示需要在术前识别这些患者，以实施更合适的个体化治疗方案。NACT 最佳周期数一直受到关注，本研究对R0 患者进行分层分析，发现NACT 实施3～4 周期患者的生存获益更好，与目前多数指南的推荐一致。此外，分层分析还显示，NACT治疗后血清CA125 水平下降≥90%患者的生存预后更好，提示在采取NACT+IDS 方案治疗时，CA125 下降幅度是重要的参考指标，在NACT 治疗3～4 周期后CA125 下降≥90%是进行IDS 的最佳时机。

林贵玲与[18]对近几年与卵巢癌化疗耐药相关的生物标志物，包括DNA 修复因子、有丝分裂调节因子、信号传导与转录因子、microRNA、细胞因子、肿瘤干细胞等进行了综述。而本研究纳入的病例较早，卵巢癌基因检测尚未普及，因而缺乏相关分子信息。下一步研究将扩大样本量，纳入BRCA 基因突变、同源重组修复缺陷状态、影像学参数等更多信息，分析影响NACT 反应及IDS 结局的潜在因素。

综上所述，NACT+IDS 治疗晚期上皮性卵巢癌及输卵管癌患者的cPR 并不常见，与OS 及PFS 改善有关。IDS 不同减瘤结局与患者生存预后密切相关，R0 是NACT+IDS 患者重要的生存良好预后因素。NACT 治疗3～4 周期血清CA125 水平下降≥90%时，实施IDS 有可能达到更好的生存预后。