消化系统神经内分泌瘤临床病理观察

仇加高，顾学文，王翠梅

（1 高邮市人民医院病理科，江苏 225600；2 江苏省苏北人民医院病理科）

随着人们健康意识的提高及医疗内窥镜技术的发展，消化系统神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NEN)的发现率逐年提高[1]。神经内分泌肿瘤又分为神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(小细胞癌、大细胞癌)及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。本文收集2015—2020 年本院及苏北人民医院诊治的162 例消化系统NET 患者资料，分析其临床病理学和免疫组化特征，以提高对NET 的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 消化系统神经内分泌瘤162 例，每例病理切片均经2 位经验丰富的病理医师按2019版《世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类》[2]重新进行诊断、分级、分期。162 例中男性90 例(55.6%)，女性72 例(44.4%)，男∶女=1.25 ∶1；≤50 岁41 例(25.3%)，50＜年龄≤70 岁105 例(64.8%)，＞70 岁16 例(9.9%)，中位年龄57 岁，最小9 岁；病变部位：食管1 例(0.62%)，胃32 例(19.75%)，肠道101 例(62.34%)，胰腺23 例(14.20%)，阑尾3 例(1.85%)，肝脏1 例(0.62%)，胆管1 例(0.62%)。

1.2 方法 病理制片：所有标本经3.7%中性甲醛液固定6～12 小时，脱水，透明，石蜡包埋，以3～5 μm厚切片，进行苏木素-伊红(HE)染色和免疫组化染色。免疫组化检测：采用罗氏全自动免疫组化仪进行CD56、Syn、CgA、Ki67、CKpan 检测，一抗为工作液(罗氏公司)。CD56、Syn、CgA、CKpan 胞浆呈黄至棕褐色着色为阳性。Ki67 胞核呈黄至棕褐色着色为阳性，观察热点区500～200 个细胞，计算Ki67 阳性率。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman 检验；绘制Kaplan-Meier 生存曲线，组间生存时间比较采用Log Rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病理检查结果 NET 肿块直径＜2 cm 128 例(79.0%)，直径≥2 cm 34 例(21.0%)；NET 病理分级：G1 129 例(79.6%)，G2 19 例(11.7%)，G3 14 例(8.7%)；无淋巴结转移151 例(93.2%)，有淋巴结转移11 例(6.8%)；临床分期：I期136 例(84.0%)，Ⅱ期11 例(6.8%)，Ⅲ期8 例(4.9%)，Ⅳ期7 例(4.3%)。镜下NET G1 瘤细胞呈小巢状、器官样、菊形团状、腺样、梁状排列，浸润性生长；核染色质较细，胡椒盐样，核仁不清或可见小核仁，胞浆中等量，伊红染色(图1)；间质内可见纤细血管网，血窦非常丰富；核分裂数＜2 个/10 HPF，Ki67 阳性指数＜3%。NET G2 瘤细胞形态与G1 类似，核分裂数2～20 个/10 HPF(图2)，Ki67 阳性指数3%～20%。NET G3 瘤细胞大小不太一致，呈巢状、器官样、菊形团状、梁状排列，核染色质较细、胡椒盐样，坏死较少，核分裂较多，＞20 个/10 HPF(图3)，Ki67 阳性指数＞20%。

图1 G1 瘤细胞大小较一致，呈腺样排列（HE 100×）

图2 G2 瘤细胞大小较一致，呈小巢状、腺样排列（HE100×）

图3 G3 瘤细胞大小较不一致，核分裂多（HE 100×）

2.2 病理特征与患者预后关系 随访1～66 个月，平均随访20.4 个月，死亡11 例(6.79%)，其中因脑血管疾病死亡1 例及失访23 例(14.2%)不纳入生存分析。Kaplan-Meier 生存曲线显示，NET 患者生存时间与肿块大小、病理分级、临床分期及淋巴结转移有关，与肿块直径≥2 cm，病理分级高、临床分期晚、有淋巴结转移患者比较，肿块直径＜2 cm、无淋巴结转移、病理分级低、临床分期早的患者生存时间较长，差异均有统计学意义(P＜0.05)(图4～7)。患者年龄、发病部位与预后无相关性(P＞0.05)。肿块大小与淋巴结转移、病理分级、临床分期相关(P＜0.05)，与患者年龄无相关性。见表1。

表1 消化系统NET 肿块大小与淋巴结转移、病理分级、临床分期相关性 例

图4 不同病理分级患者生存曲线

图5 不同病理分期患者生存曲线

图6 不同肿块大小患者生存曲线

图7 有无淋巴结转移患者生存曲线

2.3 免疫组化检查结果 NET 患者162 例CKpan、Syn 均阳性表达(100.0%)，CD56 阳性表达131 例(80.7%)，CgA 阳性表达117 例(72.2%)。各部位CD56、CgA 阳性率分别为：胃81.2%(26/32)和87.5%(28/32)，肠道84.2%(71/84)和67.9%(57/84)，胰腺95.7%(22/23)和91.3%(21/23)。CD56 在胃、胰腺、肠道NET 中阳性表达率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；CgA 在胃、胰腺NET 中阳性表达率高于肠道，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而胃与胰腺NET中CgA 表达的差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

NET 可发生于全身各个器官，消化系统较多见，其中肠道发生率较高[1]。本组消化系统NET 中肠道占62.3%，胃占19.8%，胰腺占14.2%，食管仅占0.62%，与CHIN 等[3]结果一致。近年来，消化系统NET 早期发现率逐年增高，苏惠等[4]发现消化道NET G1 占82.3%，G2 占7.3%，G3 占2.4%。内镜治疗的直肠NET 中I 期占68.4%[5]。本文162 例中临床分期I期84.0%，Ⅱ期6.8%，Ⅲ期4.9%，Ⅳ期4.3%，NET G1 占79.6%，G2 占11.7%，G3 占8.7%，与以上研究结果相似。本文结果显示，NET 肿块大小、淋巴结转移、病理分级和临床分期与患者预后相关，肿块直径＜2 cm、无淋巴结转移、病理分级低、临床分期早的患者生存时间较长。肿块大小与淋巴结转移、病理分级、临床分期呈正相关(P＜0.05)，提示肿块越小，发生淋巴结转移的机率越小，病理分级和临床分期也越低。

消化系统不同部位肽能细胞分泌的激素不同，食管、胃、胰腺等部位肽能细胞分泌CgA，肠道肽能细胞绝大多数分泌CgB[6]，因而肠道NET CgA 表达率较低。本文中肠道NET CgA 阳性率56.4%，低于胃、胰腺CgA 阳性率，差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示免疫组化检测肠道NET CgA 表达的敏感性较低，需要同时检测Syn、CD56，以免漏诊或误诊。

神经内分泌肿瘤均具有侵袭性，为恶性肿瘤，早发现、早治疗至关重要，NET G1 和G2 总体预后较好。本文消化系统NET 患者大多数为临床I期(84.0%)，病理G1 分级(79.6%)，肿块直径＜2 cm(79.0%)。内窥镜下治疗是早期消化系统NET 首选治疗方式，进展期患者首选手术治疗，辅以放疗等其他治疗方式。胰腺部位神经内分泌瘤基因改变与神经内分泌癌不同，铂类药物疗效不佳[7]。无法切除、远处转移的SSTR2 阳性NET 患者，可选用生长抑素类似物靶向治疗或肽类受体介导的放射性核素治疗[8]。姜雅慧等[9]发现胰腺NET G1 和G2 术后有一定比例的复发，认为术后仍需随访监测。