13例外源性真菌性眼内炎病原体分布与治疗方案研究

刘鹏飞，张怀强

真菌性眼内炎是一种严重的感染性疾病，对眼球损伤严重，即使是早发现早治疗，预后往往也较差。国外以内源性真菌性眼内炎居多，而国内以外源性真菌性眼内炎居多[1]。近年来，真菌性眼内炎发病率呈上升趋势，有研究[2]认为，与近年来广谱抗生素和糖皮质激素的广泛使用有关。外源性真菌性眼内炎以植物性外伤居多，治疗相对困难，如若治疗不及时，常影响治疗效果。目前主要采用抗真菌药联合手术的方法治疗[3]，但疗效不理想。为探讨外源性真菌性眼内炎的有效诊治方法，本文对13例外源性真菌性眼内炎诊治情况做回顾性分析，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2010 年1 月—2018 年6 月唐山眼科医院诊治的外源性真菌性眼内炎患者13例（13 只眼）的病历。

1.2 诊断标准、纳入标准和排除标准

真菌性眼内炎诊断标准[4]：（1）眼痛，前房积脓，瞳孔周围及玻璃体有灰白色黏性纤维素样渗出，玻璃体严重混浊，重者可波及视网膜，视力下降或丧失；（2）房水或玻璃体液病原学检测真菌阳性。

纳入标准：（1）病例诊断明确；（2）病例信息记录齐全；（3）有明确的眼外伤史；（4）随访时间＞6 个月。

排除标准：（1）合并其他眼部疾患（青光眼、白塞氏病等）；（2）合并其他全身严重疾病（糖尿病、免疫功能障碍、体内长期留置导管疾病）；（3）长期使用免疫抑制剂和糖皮质激素者；（4）陈旧性眼外伤。

1.3 研究方法

回顾性临床研究。从病历中采集患者性别、年龄、病程、病史、治疗方式、病原体及最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）信息，录入Excel表后进行分类统计，并记录数据。由3 位正高级眼科医师重新审阅患者的既往眼科检查结果，并对其特征性体征进行统计描述。

1.4 观察指标和获取方法

1.4.1 一般情况 从病例中提取患者性别、年龄、病程、病史、治疗方式及就诊时病灶的状态，输入Excel表并统计数据。

1.4.2 特征表现 眼科医师对患者既往眼前节照相及眼底照相重新读片，并总结其特征性体征。

1.4.3 病原体 从病例中提取患者的病原体检测结果，录入Excel 表后进行分类并统计数据。

1.4.4 BCVA 从病例中提取患者术前及术后6 个月的BCVA 数据，经LogMAR 转换后进行统计分析。

1.5 疗效评价标准

（1）有效：BCVA 提高≥2 行；（2）无效：BCVA 提高＜2 行；（3）BCVA＜0.1 者，每提高0.02 视为提高1 行。有效率=有效例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理，计量资料符合正态分布以平均数±标准差（±s）表示，采用配对样本t检验；计数资料采用率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

13例患者中男性11例（11 只眼），女性2例（2只眼），平均年龄（45.42±6.85）岁。平均病程（8.12±3.45）d。

均有明确的开放性眼外伤史：铁丝扎伤1 只眼；船上缆绳抽伤1 只眼；植物刺伤11 只眼，其中玉米秸秆刺伤2 只眼，麦穗、稻秸、杨树枝、山枣枝、竹签、月季花枝、芦苇、槐树枝、沙棘刺刺伤各1 只眼，伤口均未累及角膜缘后5 mm。就诊时，6 只眼伤口已缝合，4 只眼伤口已自行闭合，3 只眼角膜伤口开放，伤口区少许分泌物。

13 只眼均接受了注射用伏立康唑 （美国Pfizer Limited 公司，H20150168）4 mg/kg 静脉滴注和注射用两性霉素B（华北制药华胜有限公司，H20055765）配制的滴眼液（注射用两性霉素B 25 mg+50 mL 灭菌注射用水，浓度为0.5 mg/mL）点眼治疗。其中，6 只眼联合前房冲洗+玻璃体切除+玻璃体腔注射（注射用两性霉素B 0.01mL，浓度为50 μg/mL）术治疗；3 只眼联合玻璃体切除+玻璃体腔注射术（注射用两性霉素B，浓度剂量同前）治疗；1 只眼联合前房冲洗+超声乳化吸除+玻璃体切除+玻璃体腔注射 （注射用两性霉素B，浓度剂量同前）+硅油填充术治疗；1 只眼联合前房冲洗+玻璃体切除+玻璃体腔注射（注射用两性霉素B，浓度剂量同前）术，术后7 d 眼内感染控制不佳再次行玻璃体腔注射 （注射用伏立康唑0.01mL，浓度为1 mg/mL）术；2 只眼真菌感染严重，先接受注射用两性霉素B（0.1 mL，浓度为50 μg/mL） 玻璃体注射，7 d 后又接受注射用伏立康唑（0.1mL，浓度为1 mg/mL）玻璃体注射治疗，最后因感染无法控制，行眼球内容物剜除术。

2.2 特征性体征

眼前节特征：前房蛛网线样，或棉绒样，或棉团样灰白混浊。其中，伴角膜溃疡似牙膏者2 只眼（图1A）；伴前房积脓者11 只眼（图1B）；角膜灰白浸润伴伪足者11 只眼。

眼底特征：玻璃体蛛网线状，或棉绒絮样，或棉团样灰白混浊；眼底多灶样黄白色、白色绒样或棉球样改变，视网膜少许出血，严重者视网膜血管白线状（图1C）。

2.3 病原体分布

13 只眼中，实验室涂片细胞学检查真菌阳性12 只眼；病灶标本分离病原体培养出真菌10 只眼，其中曲霉菌属5 只眼，占比50.00%；镰刀菌属4 只眼，占40.00%；酵母菌属1 只眼，占比10.00%（表1）。

表1 病原体培养出真菌分布情况

2.4 BCVA 比较

13例患者的术前平均LogMAR 视力是（1.86±0.86），术后6 个月均有提高，为（0.84±0.41），与术前比较，差异有统计学意义（t=5.527，P=0.000）。

2.5 临床疗效及并发症

13 只眼中，有效10 只眼，无效3 只眼，有效率为76.92%。且术中、术后未发生视网膜脱离、玻璃体出血、继发青光眼、低眼压等严重并发症。

3 讨论

外源性真菌性眼内炎多发生于植物性外伤，也见于外科手术术后或潮湿环境下的外伤。其发病率较低，临床资料相对较少，治疗经验不足，容易被临床忽视。病原学检测真菌阳性是外源性真菌性眼内炎诊断的金标准，实验室诊断法有涂片细胞学检查、分离病原体真菌培养和免疫学及分子生物学（聚合酶链反应）检查。聚合酶链反应虽能在90 min 内有效检测出病原体，但不能做药物敏感试验，且多数医院不能配备相关检测设备，目前大多医院实验室主要采用涂片细胞学检查和分离病原体真菌培养。真菌性眼内炎患者常伴随前房炎症反应及玻璃体炎症病变，因此，对真菌性眼内炎的病原菌培养样本多取自前房积液或玻璃体液[5]。为提高病原体检出率，术中往往取前房水和玻璃体液分别做病原体检测，有学者[6]认为，切除的玻璃体病原体标本检测阳性率更高。基于此，手术中尽量切除病灶前混浊玻璃体送检，因为这是玻璃体中病菌最集中的地方，能进一步提高阳性率[6]。目前，病原微生物培养需时较长，且阳性率较低[7]，实验室病原学检测检出率相对低，很大程度上给诊断治疗带来困难，极易误诊、漏诊，贻误最佳治疗时机，影响治疗效果。本研究发现，13 只眼均做了前房液、玻璃体液涂片细胞学及分离病原体培养，为病原体检测的阳性率提供了更好的保障。

外源性真菌性眼内炎早期诊断对其治疗效果至关重要，一方面需要患者就诊及时，另外一方面更要求临床医生熟悉真菌性眼内炎特征表现，对有明确体征的患者及时诊治。否则错过最佳时机，耽误治疗，甚至可能出现误诊。若未考虑真菌感染，为减轻眼内葡萄膜炎症反应，局部给予糖皮质激素治疗反而加重了真菌感染。本研究发现，13例外源性真菌性眼内炎患者取得较好的治疗效果，可能与下列因素有关：（1）临床表现及体征比较典型；（2）在初步诊断真菌性眼内炎时，立即予抗真菌药物治疗，没有等待前房水、玻璃体液取材分离病原体培养结果出来后再应用广谱抗真菌药物治疗；（3）及时行玻璃体切除术治疗。

及时的敏感广谱抗真菌药物联合手术治疗对该病的预后至关重要。目前，抗真菌药物种类较少，部分药物全身毒副作用较大，所以给临床治疗增加了很大的困难，预后多较差。根据病原学检测结果，选择敏感的抗真菌药物治疗，及时行玻璃体切除术是当前眼科临床研究的重点，最大程度保护眼球和视力[8]。单纯局部、全身广谱抗真菌治疗，往往很难清除眼内病原菌及其毒素，感染控制不甚理想，因此，玻璃体切除术成为治疗真菌性眼内炎的一个理想手段。当玻璃体腔注药效果不理想时，应及时实施玻璃体切除联合眼内注药手术。玻璃体切除术可及时取材玻璃体做涂片细胞学镜检和分离病原体培养，同时又能及时清除玻璃体病原体，减少病原体数量及渗出物毒素，更有利于抗真菌药物快速作用到视网膜脉络膜等病变部位。两性霉素抗菌谱广，全身用药不易穿透血眼屏障，且肾毒性、神经毒性和血液毒性副作用较多，不宜长时全身用药，较适合局部用药。氟康唑易穿透血眼屏障，但抗菌谱窄，主要对念珠菌有效。全身副作用小的广谱抗真菌药物伏立康唑穿透性好，生物利用度高（96%），对镰刀菌、曲霉菌有较好的治疗效果，可通过滴眼和角膜基质、前房、玻璃体腔注射等多种途径给药[9-10]。美国近20 年对外源性真菌性眼内炎分离真菌敏感性的分析[11]显示，伏立康唑是玻璃体腔最广谱的抗真菌药物。法国5例患者接受平均4 次玻璃体腔注射伏立康唑后，所有白色念珠菌性眼内炎均获得视力改善和感染控制[12]。

本研究中，2 只眼真菌感染严重不能控制，最后行眼内容物剜除术，考虑与以下因素有关：（1）病程长，未及时就诊，就诊时感染已经很严重；（2）即便当时应用广谱抗真菌药，因角膜感染严重无法行玻璃体切除手术，未及时清除眼内病原菌及毒素，感染无法控制，最终只能行眼内容物剜除术。10 只眼培养出的真菌中，曲霉菌属和镰刀菌属居多，与孙士营等[13]的研究结果一致。但本研究病例少，还需要进一步积累病例做病原学分析。本研究中，1 只眼实验室标本涂片细胞学和分离病原体真菌培养未检出真菌，但结合术中病灶情况，诊断真菌感染可能，经抗真菌药物治疗，感染控制，可提示真菌感染。病原体检测未检出真菌，可能与医疗机构标本取材、培养、检查条件方法及实验室设备条件和检测人员技术有关。

眼内炎发展到较重时，眼内病原体及其毒素严重损伤视网膜，出现视网膜出血、坏死、裂孔、甚至视网膜脱离、脉络膜脱离，此时再实施玻璃体切除术，术后易发生视网膜脱离、出血，甚至睫状体脱离、脉络膜脱离、低眼压等并发症。本研究中，13 只眼经过积极的玻璃体腔注射药物和手术治疗，临床有效率可观，且未发生明显并发症。

外源性真菌性眼内炎从外伤史、真菌感染眼部病灶特征和实验室检查这3 个方面考虑，诊断明确，应及早行玻璃体切除术，同时选择穿透性强、生物利用度高的敏感广谱抗真菌药物治疗，往往能够很好地控制感染。即使实验室病原体检测阴性，诊断不明确，抗细菌治疗时感染无效，结合病灶特点，也应积极应用广谱抗真菌药物诊断性治疗。综上所述，新型广谱抗真菌药物联合玻璃体切除术是外源性真菌性眼内炎理想方案，可为今后的临床工作提供很好的借鉴与帮助。