慢性阻塞性肺疾病患者尿L-FABP、NGAL、KIM-1和β2-MG肾损伤标志物表达水平及临床意义

徐金雄 曹冬冬 曹小犬▲

1.江西省九江市第三人民医院肾内科，江西九江 332000；2. 江西省九江市第三人民医院结核科，江西九江 332000；

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）属于可预防和治疗的肺部疾病，多以气流受限为特征，对患者日常生活及健康影响较大[1]。COPD 患者机体处于长期慢性缺氧及炎症激活状态，会累及全身器官。肾脏损伤是COPD 患者的常见并发症，长期缺氧可导致肾小管间质毛细血管内皮受损并进行性减少，加重肾缺氧程度，不断降低肾小球滤过功能，故早期测定患者肾脏损伤程度对及时制订治疗方案具有重要影响[2]。血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）为诊断肾损伤的常用指标，但对早期肾损伤的诊断特异度及敏感度较低[3]。近年来，肝型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1） 等肾损伤新型预测指标在临床中不断被应用，但目前关于上述指标在肾损伤诊断中的研究报多较少[4]。鉴于此，本研究旨在分析COPD 患者尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG） 肾损伤标志物的表达水平及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月至2021年6月于九江市第三人民医院治疗的90 例COPD 患者作为观察组，根据动脉氧分压（rterial partial pressure of oxygen，PaO2）将其分为观察1 组（60 mmHg＜PaO2≤85 mmHg）、观察2组（40 mmHg＜PaO2≤60 mmHg）和 观 察3 组（PaO2≤40 mmHg）； 同时选取同期九江市第三人民医院的50例体检健康者作为对照组。本研究获医学伦理委员会批准。观察1 组中，男18 例，女12 例；年龄45～78岁，平均（59.37±2.51）岁。观察2 组中，男16 例，女14 例；年龄43～76 岁，平均（60.05±2.43）岁。观察3 组中，男17 例，女13 例；年龄44～79 岁，平均（60.53±2.40）岁。对照组中，男29 例，女21 例；年龄42～77 岁，平均（59.93±2.86）岁。四组的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①患者签署知情同意书；②COPD 诊断符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》[5]相关标准；③患者年龄18～75 岁。排除标准：①合并原发性或继发性肾脏疾病；②合并系统性红斑狼疮肾炎；③合并慢性肾炎、高血压性肾损害等疾病；④患有精神疾病，行为异常。

1.2 方法

四组均在晚8 时后禁水，留取次日清晨清洁中段尿液标本，L-FABP、NGAL 和KIM-1 采用酶联免疫吸附法检测，β2-MG 采用免疫比浊法检测，检测试剂均由美国R＆D 公司提供。

1.3 评价指标

比较观察组及各亚组与对照组的尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平，分析L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 与PaO2的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0 统计学软件分析数据，计数资料以频数或百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；相关性采用一般线性双变量Pearson 相关性检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组及各亚组与对照组尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平的比较

观察3 组患者的L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于观察2 组、观察1 组、对照组，观察2 组患者的L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于观察1 组、对照组，观察1 组患者的L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 观察组及各亚组和对照组尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平的比较（±s）

表1 观察组及各亚组和对照组尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平的比较（±s）

注 与对照组比较，aP＜0.05；与观察1 组比较，bP＜0.05；与观察2 组比较，cP＜0.05；L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；KIM-1：肾损伤因子-1；β2-MG：β2-微球蛋白

组别 L-FABP[μg/（g·Cr）]NGAL（ng/ml） KIM-1（pg/ml） β2-MG（μg/L）对照组（n=50）观察组（n=90）观察1 组（n=30）观察2 组（n=30）观察3 组（n=30）17.85±4.21 148.21±19.82a 69.35±12.04a 158.42±31.25ab 216.85±58.74abc 5.37±1.58 40.69±19.52a 21.52±14.12a 38.69±18.23ab 61.87±28.54abc 14.82±3.65 32.16±14.30a 28.66±10.08a 41.18±18.97ab 53.65±24.53abc 96.38±34.18 320.53±45.12a 182.84±39.30a 259.87±43.23ab 518.87±75.12abc

2.2 L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 与PaO2 的相关性分析

Pearson 相关性检验结果显示，L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 与PaO2呈负相关（r=-0.723、-0.825、-0.690、-0.758，P＜0.05）。

3 讨论

COPD 的发生与大气污染、吸烟及遗传因素等有关，多以呼吸困难等肺部表现为主。近年来，COPD 肺外合并症引起越来越多的重视。COPD 病程进展会引起呼吸功能异常，导致机体处于缺氧状态，进而对其他脏器的氧气供应造成影响[6]。有研究指出，肾脏为氧敏感器官，低氧与慢性肾脏病发生具有密切关系，若未能及时诊治，可能会发展为终末期肾脏病，危及患者生命安全[7-8]。

β2-MG 属于碱性非糖化蛋白，能够自由通过肾小球滤过膜，被近曲小管上皮细胞重吸收并分解代谢。正常情况下，人体内β2-MG 含量相对恒定，待出现急性肾损伤时，近端肾小管重吸收障碍，患者尿β2-MG升高，其较SCr 升高提前4～5 d，可作为肾小管损害的早期标志物，通过测定β2-MG 水平能够对肾小管重吸收功能进行评估[9-10]。L-FABP 为一种细胞质蛋白质，在肾损伤早期，L-FABP 即会出现显著升高，其较SCr 与BUN、L-FABP 变化更早，有利于对患者肾脏近端小管损伤情况进行评估[11-12]。NGAL 是lipocalin 家族的新成员，损伤的肾小管上皮细胞表达的NGAL 能够诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡，对肾组织发挥保护作用，通过测定NGAL 可对肾损伤程度进行评估[13]。KIM-1 属于上皮细胞黏附分子，正常情况下KIM-1 水平极低，在缺血和中毒性因素所致的肾损伤中，尿中可检测到由近端肾小管上皮细胞脱落的KIM-1 胞外部分，且在肾脏损伤4～6 h 时，KIM-1水平即可出现改变，其是诊断早期肾损伤可靠生物学标志物[14-15]。本研究结果显示，观察3 组患者的L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于观察2 组、观察1组、对照组，观察2 组患者的L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于观察1 组、对照组，观察1组患者的LFABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平高于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）；Pearson 相关性检验结果显示，L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 与PaO2呈负相关（P＜0.05），提示随着COPD 患者缺氧程度的加重，尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平不断升高，尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平与患者缺氧程度具有相关性，早期监测尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平可对患者肾功能损伤进行评估。随着COPD 患者病情的进展，PaO2不断下降，机体处于慢性缺氧状态，会导致红细胞水平上升，血液黏稠度及血管血流阻力增加，造成肾脏损伤。但本研究中纳入90 例COPD 患者，观察1 组、观察2 组和观察3 组病例数较少，为获得更为准确的研究数据，还需后续临床深入研究分析，以期为早期诊断和治疗COPD 患者肾损伤提供科学的理论依据。

综上所述，COPD患者的尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 肾损伤标志物呈高表达，患者PaO2与L-FABP、NGAL、KIM-1、β2-MG 具有相关性，通过测定尿L-FABP、NGAL、KIM-1 和β2-MG 水平能够对患者的肾功能进行评估，有利于早期诊断肾损伤并及时治疗。