不同剂量枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停中的临床疗效及安全性观察

汪瑜 杨冬

(西北妇女儿童医院新生儿科，陕西 西安 710061)

呼吸暂停是早产儿最常见的临床症状，其中原发性呼吸暂停的发生率大约在25%左右，并且胎龄越小、体质量越低的早产儿发生率越高[1]。经临床研究[2]发现，早产儿呼吸暂停(AOP)发生的主要原因与早产儿中枢神经系统中对呼吸控制机制发育不成熟有关，若未能及时给予有效的治疗干预则容易造成早产儿机体出现多脏器缺氧性损伤，甚至引发严重的后遗症，增加早产儿死亡风险。目前，枸橼酸咖啡因是治疗AOP的首选药物，临床在应用的过程中多以20 mg/kg的负荷剂量为主，而维持剂量则在5～10 mg/kg不等，并且迄今为止，维持剂量的大小也始终缺乏统一的标准[3]。有专家学者认为，高剂量使用枸橼酸咖啡因治疗可以有效提高AOP的治疗效果，但也因药物剂量过大而增加不良反应和并发症的发生率，影响患儿治疗的安全性[4]。对此，本文旨在探讨不同剂量枸橼酸咖啡因在AOP中的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1—12月本院收治的AOP患儿192例，随机分为高剂量组和低剂量组，各96例。纳入标准：胎龄<32周，体质量<1 500 g；确诊为呼吸暂停，即呼吸停止超过20 s，或者呼吸停止不足20 s但伴有明显的心动过缓症状(心率<100次/min，或者血氧饱和度<90%)；出生后6 h内转入新生儿重症监护病房(NICU)。排除标准：重度窒息的患儿；存在先天性遗传疾病或染色体异常疾病；合并先天性发育畸形的患儿；严重感染、阻塞性呼吸暂停患儿；患有中枢神经系统疾病的患儿。高剂量组男34例，女62例；胎龄(30.75±0.34)周；出生体质量(1 358.85±50.84)g；入院时龄(20.57±6.74)h；开始用药日龄(1.94±0.34)d；低剂量组男33例，女63例；胎龄(30.78±0.35)周；出生体质量(1 362.01±51.08)g；入院时龄(21.01±6.85)h；开始用药日龄(1.96±0.37)d。本研究经本院医学研究伦理委员会批准，所有患儿家属均需签署知情同意书。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 两组患儿均放置在新生儿暖箱中，给予心电监护、呼吸支持、肠道外营养等基础治疗，监测患儿的血气和电解质水平，维持其机体内环境的稳定。在上述基础上，高剂量组于患儿呼吸暂停发作开始给予枸橼酸咖啡因注射液(生产企业：意大利凯西制药Chiesi Farmaceutici SpA；批注文号：H20130109；规格：1 mL：20 mg)治疗，根据患儿体质量，以负荷剂量20 mg/kg静脉输注进行治疗，待患儿治疗24 h后再以10 mg/kg静脉输注的剂量维持治疗，每24 h给药1次，治疗时间持续至患儿停止呼吸暂停1周以上即止。低剂量组患儿治疗方式同高剂量组一致，但其以20 mg/kg负荷剂量治疗24 h后，以5 mg/kg的剂量维持治疗，同样24 h给药1次，停药标准同高剂量组一致。

1.3观察指标 比较两组疗效性指标，包括撤机成功和治疗有效[5]。比较两组患儿机械通气时长、给氧治疗天数、住院总时长等相关临床指标。统计两组患儿治疗期间不良反应事件发生情况，包括高血糖、高血压、喂养困难、心动过速、烦躁不安、消化紊乱和电解质紊乱等。统计两组的临床结局，包括院内死亡、支气管肺发育不良(出生28 d后仍需用氧治疗)和其他并发症(肺出血、脑室内出血、早产儿视网膜病变)等发生情况。

2 结 果

2.1两组疗效性指标比较 高剂量组撤机成功率88.54%(85/96)和治疗有效率85.42%(82/96)，均高于低剂量组的72.92%(70/96)和64.58%(62/96)(χ2=7.533、11.111，P<0.05)。

2.2两组临床指标比较 高剂量组机械通气时长(5.39±1.22)d、给药治疗天数(14.99±2.64)d和住院总时长(32.04±5.07)d，低剂量组机械通气时长(8.71±2.41)d、给药治疗天数(22.07±2.98)d和住院总时长(40.13±5.22)d。高剂量组机械通气时长、给药治疗天数和住院总时长均短于低剂量组(t=12.042、17.424、10.893，P<0.05)。

2.3两组不良反应发生率比较 高剂量组出现高血糖4例、高血压1例、喂养困难5例、心动过速3例、烦躁不安3例、消化紊乱2例、电解质紊乱3例，发生率为21.88%；低剂量组出现高血糖3例、高血压1例、喂养困难6例、心动过速2例、烦躁不安2例、消化紊乱2例、电解质紊乱2例，发生率为18.75%。两组不良反应发生率相比差异无统计学意义(χ2=0.290，P>0.05)。

2.4两组临床结局比较 高剂量组院内死亡3(3.13)，支气管肺发育不良12(12.50)；出现肺出血2例、脑室内出血4例、视网膜病变4例，并发症发生率10.42%。低剂量组院内死亡4(4.17)，支气管肺发育不良15(15.63)；出现肺出血3例、脑室内出血2例、视网膜病变3例，并发症发生率8.33%。两组院内死亡占比、支气管肺发育不良占比和并发症发生率相比差异无统计学意义(χ2=0.000、0.388、0.245，P>0.05)。

3 讨 论

目前，枸橼酸咖啡因治疗AOP患儿的临床效果已得到临床认可，但对其具体的治疗剂量却始终缺乏统一的标准。有研究[6]表明，高剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP患儿虽然可以减少呼吸暂停的发作次数，但其在一定程度上也会增加不良反应发生率。故而如何选取合适的治疗剂量成为临床医师关注的重点问题。

本文结果显示，高剂量组撤机成功率和治疗有效率均高于低剂量组(P<0.05)；高剂量组机械通气时长、给药治疗天数和住院总时长均短于低剂量组(P<0.05)。由此可见，高剂量枸橼酸咖啡因维持治疗可以有效保障患儿的治疗效果，可以快速改善其病情，缩短其治疗时间。枸橼酸咖啡因属于一种甲基黄嘌呤类药物，可以直接通过血脑屏障与腺苷受体相结合，进而增强呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，刺激人体的呼吸中枢，增加患者每分钟的通气量，继而有效对抗呼吸暂停的发作，而高剂量的使用则可以增加药物的治疗作用，从而提高治疗效果[7]。枸橼酸咖啡因进入人体后会快速被吸收，经过血脑屏障进入颅内，提高脑脊液中的血药浓度，进而更加有效的刺激患儿的呼吸中枢和中枢神经系统，减少因缺氧对中枢神经系统造成的损伤[8]。本文结果还显示，两组不良反应发生率、院内死亡占比、支气管肺发育不良占比和并发症发生率相比差异均无统计学意义(P>0.05)，由此表明，高剂量治疗不会增加患儿不良反应和严重并发症的发生，临床治疗安全性较高。

综上所述，以高剂量枸橼酸咖啡因维持治疗AOP患儿可以在不增加不良反应和严重并发症的同时提高临床治疗效果，其治疗的安全性和有效性更胜于低剂量治疗。