衰老机制及乌鸡抗衰老作用研究进展

刘茜，杨青青，莫莎，庄嘉楠，张涛*

（1.陕西理工大学 生物科学与工程学院，陕西汉中 723000；2.汉中职业技术学院 医学技术学院，陕西汉中 723000）

衰老是指机体的结构和功能随着年龄的增长而逐渐退化的一种生物学现象[1]，是各种慢性疾病发生、发展的高危因素[2]。随着个体年龄的增长，心脑血管疾病和神经退行性疾病的发病率逐渐上升，这些疾病给老年人的身心健康造成了极大的影响，也增加了社会医疗保障支出[3]。随着老龄化的加速发展，专家学者对衰老的机制进行了深入的研究，期望找到延缓衰老的方法。目前，关于衰老的主流学说有氧化应激、免疫衰老、DNA损伤等学说，这些学说从不同的层面揭示了衰老的发生过程，为抗衰老食品和药品的研发提供了新思路。

衰老虽然是一个不可避免的普遍过程，但合理的膳食和适量的运动可以使机体保持健康状态，延缓衰老的发生[4-6]。大量研究表明，乌鸡具有抗菌、抗氧化、抗疲劳及降血脂等功效[7-8]。乌鸡的药用价值和食用价值皆与体内的黑色素沉积有关[9]，乌鸡黑色素是一种动物源性黑色素，与其他滋补药物相比，食用安全且无毒副作用，适用于广大人群[10]。因此，乌鸡的食用价值持续引发人们的关注。本文就近年来国内外学者对衰老机制以及乌鸡抗衰老研究的新进展作一总结，以期为乌鸡产品的深加工和开发提供一定的理论指导。

1 衰老机制

1.1 氧化应激学说

在正常情况下，机体新陈代谢会产生活性氧，线粒体是活性氧产生的主要部位。在正常生理条件下，人体的抗氧化系统会及时清除代谢过程中产生的活性氧，维持体内氧化还原的平衡。然而，当机体受到各种压力刺激或抗氧化能力减弱时，过量的活性氧就会在体内堆积，从而导致氧化损伤。组织或细胞中过量的活性氧可导致蛋白质变性，破坏细胞膜及细胞器膜的正常结构[11]。羟基自由基可以与胸腺嘧啶结合，形成胸腺嘧啶自由基，进而导致DNA碱基被破坏，影响机体内蛋白质的合成[12]。氧化损伤发生后，DNA的稳定性降低，基因容易发生突变，严重影响遗传信息的正常转录和翻译过程。除此之外，活性氧还参与细胞信号调节，其在体内大量堆积可激活衰老相关信号通路（如表1），促进机体衰老。目前，公认的由于机体氧化应激状态激活的衰老相关信号通路有以下4个。（1）NF-κB信号通路。过量的自由基可激活NF-κB信号通路，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高、促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达。MMPs是锌金属蛋白酶的超家族成员，具有催化活性，可诱导细胞外基质（ECM）降解，进而导致结缔组织被破坏，加速皮肤衰老[13]。（2）p38 MAPK信号通路。p38 MAPK信号通路活化后，p38α和p38β可抑制G0、G1/S和G2/M细胞周期检查点，诱导细胞凋亡，导致细胞生长停滞[14-15]。（3）p16信号通路。p16可与细胞周期因子4（CDK4）结合，并阻止肿瘤抑制因子（Rb）的磷酸化及下游转录因子E2F的激活，从而将细胞周期阻滞在G1/S期[16]。（4）JAK-STAT信号通路。该信号通路激活后会促进衰老细胞不断分泌大量的促炎因子，如白细胞介素、趋化因子和生长因子等，这些衰老细胞的分泌物统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP会引起局部组织微环境炎症，从而引发个体衰老和衰老相关疾病[17]。

表1 氧化应激状态激活的衰老相关信号通路

1.2 免疫衰老学说

免疫系统的衰老与机体的衰老平行，研究表明，老年人免疫细胞的数量和功能都受到不同程度的损伤[18]。例如，中性粒细胞的变形游走能力降低，对抗原信息的识别减弱、吞噬功能受损，导致老年人容易罹患各类细菌感染[19]；巨噬细胞的趋化性和吞噬功能降低、细胞因子的产生减少，导致恶性肿瘤的发病率升高[20]；自然杀伤（NK）细胞产生的趋化因子和细胞因子含量降低，细胞毒作用减弱[21]。除此之外，在老年机体中，抗原提呈细胞中的模式识别受体（PRR）对病原体相关分子模式（PAMPs）的识别变弱，影响了机体对病毒感染的免疫反应。由于老年人胸腺的退化，幼稚T淋巴细胞产生减少，导致机体对抗原的反应不佳[22]；B淋巴细胞数量减少，导致抗体产生不足，进而影响体液免疫应答[23]。

免疫系统不仅可以保护机体免受病原体的侵袭，还可以及时清除衰老的细胞，维持机体内环境的稳定。免疫系统的衰老会导致老年人对病原微生物的抵抗力减弱，增加宿主对疾病的易感性[24]。同时，由于免疫细胞数量减少、功能退化，免疫系统不能及时清除衰老细胞，导致衰老细胞在机体中堆积。衰老细胞在体内会释放SASP，SASP不仅可通过自分泌的途径作用于衰老细胞，加速自身衰老的进程，还可以通过旁分泌的方式作用于正常细胞，使周围的正常细胞进入衰老状态（图1）[25]。因此，机体的衰老会影响免疫系统的功能，免疫系统的衰老会加快机体衰老的进程。

图1 衰老过程中衰老细胞在机体堆积的机制

1.3 DNA损伤与衰老

DNA是机体遗传物质的携带者，是生命活动的控制中心。在生命进程中，细胞内外的各种因素都会引起DNA损伤，不同的刺激会引起不同类型的损伤[26]。例如，停滞的复制叉和电离辐射导致DNA链断裂、紫外线辐射导致DNA链内交联、烷化剂和氧化剂导致DNA碱基损伤及复制过程中的核苷酸的插入错误导致DNA碱基错配[27]。在年轻健康的个体中，强大的DNA修复系统可修复大多数损伤，以保障基因组的完整性[28]。然而，DNA修复能力随着年龄的增长而下降，导致未修复的DNA积累，对基因组的稳定性构成极大的威胁。DNA损伤后，DNA损伤反应（DDR）系统被激活，并进一步激活p53-p21信号通路，p21激活后会抑制细胞周期蛋白激酶（CDKs）的活性，使细胞周期停滞。此外，DDR还触发p16INK4a-pRb信号通路，诱导促增殖基因的染色质异化，最终使细胞生长停滞[29-30]。

2 乌鸡抗衰老作用

中医认为，乌鸡具有滋阴补血、补中益气的功效，适用于产妇、老年人及身体虚弱者。《中国药用动物志》记载，乌鸡是珍贵的药用鸡，其骨、肉、内脏、血及蛋均可入药，有极高的药用价值。现代医学研究表明，乌鸡体内的黑色素是乌鸡发挥抗衰老作用的物质基础，能有效清除机体在代谢过程中产生的自由基[31-32]、吸收紫外线辐射[33]。除此之外，乌鸡还可以增强免疫细胞活性，增加老年人对病原体的抵抗能力[34-35]。与其他鸡种相比，乌鸡体内氨基酸种类齐全，且胆固醇含量低，经常食用既可保证必要的营养摄入，还能避免肥胖、高血脂等富贵病，是老年人首选的滋补保健品[36]。

2.1 抗氧化应激

正常机体在代谢过程中，自由基的产生和清除可保持动态平衡。随着年龄的增长，机体清除自由基的能力下降。刘文颖等[37]通过检测乌鸡低聚肽对DPPH自由基、羟基自由基和超氧阴离子的清除能力，发现乌鸡低聚肽具有较强的体外抗氧化能力，且抗氧化能力与其质量浓度呈正相关。刘艳等[31]用过氧化氢（H2O2）诱导人肝癌细胞产生氧化应激状态，在实验中发现乌鸡低聚肽可降低活性氧自由基产生，减少一氧化氮（NO）及乳酸脱氢酶（LDH）释放量，从而减弱了H2O2对人肝癌细胞的损伤。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是机体抗氧化系统的重要组成部分，也是机体抗氧化能力的重要评价指标。蔡华珍等[32]在乌鸡黑色素对D-半乳糖致衰老小鼠抗氧化能力影响的研究中表明，乌鸡黑色素能显著提高衰老模型小鼠大脑、肝脏、血清中的SOD、GSH-Px活性，显著降低其大脑、肝脏、血清中的丙二醛（MDA）含量，显著提高衰老模型小鼠重要脏器的脏器指数，且作用效果与乌鸡黑色素灌胃的剂量呈正相关。

2.2 提高机体免疫力

衰老的个体多伴有免疫力低下，使其对疾病的易感性增加。脾脏是淋巴细胞定居及活化的场所，其结构与机体的免疫功能息息相关。T淋巴细胞在适应性免疫应答中发挥了重要的作用，淋巴细胞保持一定的数量，有助于机体及时清除病原微生物，保持健康状态。魏颖等[34]通过乌鸡肽处理小鼠脾淋巴细胞，发现乌鸡肽能促进小鼠淋巴细胞的增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力。环磷酰胺是一种免疫抑制剂，通常被用来制造免疫力低下的动物模型。朱小语等[35]的研究表明，乌鸡肽能改善环磷酰胺对小鼠脾脏的损伤，增加脾脏中淋巴细胞的数量，提高小鼠骨髓有核细胞数、白细胞计数、CD3+T细胞计数及CD8+T细胞计数等。

2.3 防紫外线辐射

大量的辐射会导致DNA螺旋的结构损伤，抑制DNA复制和转录。紫外辐射是机体在自然环境中最容易接触到的辐射之一，过量的紫外辐射可使机体活性氧产生增加，加速DNA损伤，诱发衰老。除此之外，日光紫外线照射还会导致急性和慢性皮肤损伤，引发皮肤癌[38]。乌鸡黑色素具有吸收可见光和紫外光辐射的功能，保护机体免受辐射损伤。蔡华珍等[39]发现当乌鸡黑色素水悬液浓度高于0.009 mg/mL时，对紫外线照射的唾液链球菌嗜热亚种和德氏乳杆菌保加利亚种以及食品中的维生素C有明显的保护作用，且浓度越高保护作用越强。王哲鹏等[33]在乌鸡黑色素对果蝇的紫外辐射保护作用研究中发现，乌鸡黑色素能够延长辐射处理果蝇的寿命，提高其繁殖力。

2.4 排铅解毒

铅是一种有毒的重金属元素，容易在动物体内蓄积，导致机体的多个脏器损伤，尤其是中枢神经系统。王哲鹏等[40]以黄体果蝇为实验动物，探讨2种水平（0.02 mg/mL和0.20 mg/mL）的乌鸡黑色素对果蝇在高铅（2 mg/mL）条件下平均寿命和体内铅含量的影响。研究发现，乌鸡黑色素能显著提高果蝇的平均寿命，降低果蝇体内的铅含量；与阳性对照组相比，添加0.2 mg/mL黑色素使果蝇体内铅含量降低32.9%。

2.5 保护神经系统

帕金森病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，其发生与黑质多巴胺能神经元变形死亡有关。谢微嫣等[41]构建了1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）致帕金森病（PD）模型，用3个浓度水平（10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg）的乌鸡黑素色素治疗PD模型小鼠。研究发现，乌鸡黑色素灌胃给药能减缓亚急性PD模型小鼠黑质多巴胺能神经元的死亡和纹状体黑质酪氨酸羟化酶（TH）免疫阳性神经纤维的丢失，且灌胃剂量为30 mg/kg时治疗效果最佳。通过给小鼠注射6-羟多巴胺（6-OH-DA）可损毁小鼠的黑质纹状体诱导帕金森病模型。研究表明，乌鸡黑色素（6 mg/kg和20 mg/kg）灌胃给药能显著减少6-OH-DA所导致的中脑黑质多巴胺能神经元的死亡，减少纹状体TH阳性神经纤维的丢失，且灌胃剂量为20 mg/kg时的治疗效果更显著[42]。

3 结语

随着社会经济的发展和保健意识的增强，人们逐渐开始在日常膳食中添加一些保健食品来调理身体，以达到延缓衰老的目的。乌鸡具有源远流长的药用历史，清炖食用或辅以其他中药熬制成汤，具有补损、消炎、抗氧化及抗疲劳等功效。现有的研究和实践表明，乌鸡在调理身体、抗衰防老等方面具有一定的优势，但是关于其作用机制等方面的研究却鲜有报道，仍需进一步深入探索。在民间，乌鸡的食用方法大多是将其熬制成汤，饮汤食肉。但是由于各地饮食习惯的差异，在乌鸡汤的熬制过程中容易使其中的有效成分被破坏，难以达到滋补身体的作用效果。因此，选择合适的制作工艺对乌鸡进行深加工并保证乌鸡中的有效成分不被破坏，是目前亟待解决的问题。