特发性非硬化性门静脉高压症1例报道及文献复习

李莉 孙双双 金银鹏 傅青春

患者，女性，53岁，农民，因“下肢水肿伴皮肤黄染1个月”于2020年9月8日入住我科。患者于2020年8月初无明显诱因出现双下肢轻度水肿，伴皮肤、巩膜黄染，因无其他不适症状伴随未行治疗，直至2020年8月24日就诊当地医院，上腹增强CT及MRI提示：肝内多发占位，肝硬化，脾肿大，腹腔积液，门脉海绵样变，食管下段及胃底静脉曲张；甲胎蛋白正常,肝功能：TBil:51.7 μmol/L;DBil:19.3 μmol/L,AKP:140 U/L，予保肝、退黄、利尿等处理，为进一步治疗转诊我科。既往有高血压病史4年，予以缬沙坦每日1片控制血压尚可。无糖尿病，否认肝炎及其他传染病史，否认长期服用肝损伤药物史，无饮酒史，无肿瘤家族史。入院查体：神志清，皮肤、巩膜轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结无肿大，颈静脉无充盈及怒张，肝-颈静脉回流征阴性，全腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下及剑突下未及，脾肋下可及(平脐)，质软，表面光滑，腹部移动性浊音阴性，双下肢无浮肿；心肺查体未见异常。 余查体未见明显异常。辅助检查：肝功能TBil 60.4 μmol/L、DBil 18.4 μmol/L、AKP 148 U/L、GGT 79 U/L、LDH 310 U/L、白蛋白42 g/L、球蛋白30 g/L；Cr 76 μmol/L；血糖、血脂正常；血常规：WBC 10.36×109/L、Hb 131 g/L、PLT 320 ×109/L、N 80.5%。炎症指标：ESR、 CRP 及PCT均正常;凝血功能项：PT 16.8 s、INR 1.34 ;D-D 0.63 μg/mL ；蛋白S 0.2%,蛋白C 60%；免疫球蛋白：IgA 4.26 g/L、IgG 13.5 μg/mL、IgM 2.35 g/L；铜兰蛋白正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均阴性；梅毒、HIV阴性；自身免疫性疾病抗体阴性；IgG4 正常； cANCA 及pANCA(-)；肿瘤指标：AFP、CEA、CA199正常；胸部CT:未见异常；上腹部MR增强：(1)肝脏散在分布异常强化，考虑早期HCC或不典型增生结节可能；(2)肝硬化，脾肿大，肝内门静脉及门静脉主干纤细，门静脉海绵样变，腹腔积液；(3)肝右叶异常灌注，脾脏局灶性梗塞。胃镜：食管静脉中-重度曲张，胃底静脉曲张，十二指肠球部溃疡，慢性胃炎。入院后给予多烯磷脂酰胆碱保肝，熊去氧胆酸利胆，低分子肝素钙抗凝、氨氯地平降血压，PPI抑酸等综合治疗，患者肝占位性质及肝硬化原因不明，建议患者行肝脏活组织检查明确原因，经患者及家属知情同意后在B超引导下行活组织检查术，穿刺结节中央及周边共两条组织送检，病理示：肝穿刺标本可见10余个小叶范围，小叶结构保留，小叶内散在点状坏死，门管区轻度炎症伴轻度界面肝炎。Reti&Masson示门管区纤维呈星芒状增生伴个别纤维间隔形成。 HBsAg(-)，HBcAg(-)，Copper(-),Perls blue(-)。CK19显示门管区小胆管无异常。 意见：CH-G2S2(Ishak F2)，结合临床中年妇女，HBV及HCV(-),请临床检查ANA、SMA、IgG等以除外AIH。注：①②标本均未见肿瘤组织。

图1 肝脏增强MRI

A：HE未见假小叶;B：masson可见门脉纤维化；C：网染可见门管区纤维呈星芒状增生

患者有肝硬化门静脉高压症的表现，但肝活检病理不支持肝硬化，我们进一步开展了门静脉高压多中心合作和多学科联合诊疗(MDT)讨论，结合患者巨脾、外周血三系正常、网织红正常，间接胆红素增高为主的黄疸，蛋白S及蛋白C升高，肝穿刺无肝硬化表现，进一步完善PET-CT未发现肿瘤证据，因此血液病需考虑，经患者及家属知情同意后行骨髓穿刺术检查，病理示：骨髓增生活跃，巨核细胞增多，纤维组织灶性轻度增生，考虑骨髓增殖性肿瘤(MPN，倾向ET)，骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，血小板多； 融合基因JAK-V617F(+),MPL-W515L/K (-)；JAK2(+)；流式未见异常免疫表型细胞；最终该患者诊断为：(1)特发性非肝硬化门静脉高压(idiopathoc noncirrhotic portal hypertension，INCPH)；(2)原发性血小板增多症；(3)继发性骨髓纤维化 ；(4)高血压。治疗上予拜瑞妥抗凝、芦可替尼治疗骨纤维化、缬沙坦降压等。随访至今患者脾脏较前缩小，未见新发血栓形成，未出现过曲张静脉破裂出血，病情较为稳定。

讨论INCPH是一种排除了肝硬化、由未知原因引起的肝内窦前性门静脉高压, 近年来有报道将其命名为“门管-肝窦血管病(PSVD)”。通常不涉及肝细胞损伤，其实质为门静脉细小属支狭窄、闭塞，进而引起微循环障碍及肝脏血流动力学改变，从而导致门静脉高压，曾被称之为特发性门静脉高压症、肝内门静脉硬化、非肝硬化门静脉纤维化等。临床特点以食管胃底静脉曲张、脾大、腹腔积液等门静脉高压症表现为主，肝功能正常或轻度异常。患者就诊主要以消化道出血常见，肝性脑病症状相对少见[1-3]，肝组织学无肝硬化证据。其病因及发病机制尚不明确，且没有统一诊断标准，临床可能误诊为肝硬化门静脉高压。

关于INCPH的病因，目前研究认为可能与脐部或肠道感染、HIV感染、药物和毒物、免疫相关疾病和免疫缺陷、遗传易感性、凝血状态等因素相关[4-5]。到目前为止,INCPH 的具体发病机制尚不明确，有研究认为,肝内血管闭塞所致门静脉血流阻力增加和脾大继发门静脉血流增加是导致 INCPH 患者门静脉高压的两个主因素；另有报道认为,中小门静脉分支反复形成微血栓,导致了闭塞性门静脉病的发生[6-7]。INCPH诊断是排除性的，需要结合病史、临床表现、实验室检查、影像学检查及活检病理学检查等，2015年欧洲肝病学会肝脏血管病临床实践指南指出，需满足以下条件方可诊断INCPH：(1)有门静脉高压的临床表现；(2)肝活组织检查排除肝硬化；(3)排除引起肝硬化或非肝硬化门静脉高压的其他肝脏疾病：包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、Wilson病以及原发性硬化性胆管炎等；(4)排除引起非肝硬化门静脉高压的常见疾病，如先天性肝纤维化、结节病以及血吸虫病；(5)多普勒超声或CT扫描证实门静脉和肝静脉通畅[8]。目前尚无 INCPH 的治疗指南 ,有研究表明，采用肝硬化门静脉高压的防治策略治疗INCPH 安全有效[9]。INCPH 的治疗主要是针对门静脉高压的并发症，如上消化道出血、脾大、腹腔积液、肝性脑病、血栓形成等，对于上消化道静脉曲张出血，可采用非选择性?-受体阻滞剂和内镜下套扎术用于静脉曲张出血的一、二级预防；对于急性静脉曲张出血控制失败者，经颈静脉肝内门体分流术可作为救命治疗的一线选择；此外，部 分 脾 栓 塞 术主要用于治疗脾大及脾功能亢进,可降低食管胃底静脉曲张破裂出血的发生率；INCPH 患者通常发生门静脉血栓，可能由于窦周肝阻力增加，使门脉血流减慢引起，然而是否需要进行抗凝治疗仍存在争议,目前推荐在出现门静脉血栓或者高凝状态时,需要考虑抗凝治疗 。

本病例发现“下肢水肿伴皮肤黄染”为主要临床表现就诊，相关影像学检查提示肝内多发占位、肝硬化、门静脉高压、门静脉血栓及海绵样变，但肝活检病理无肝硬化表现，因此不支持肝硬化导致门静脉高压的诊断，进而我科组织进行门静脉高压MDT讨论，患者巨脾，但外周血三系正常，网织红细胞正常，蛋白S及蛋白C升高，门静脉血栓及海绵样变，亦不能排除血液病，因此进一步行骨髓活检病理检查，最终该患者诊断明确；有研究表明，JAK-V617F(+)阳性的骨髓增殖性肿瘤患者更易并发血栓栓塞[10]，因此本例患者予以抗凝及抗骨髓纤维化治疗，随访中发现患者脾脏较前缩小，至今未出现过曲张静脉破裂出血。综上，临床对于此类不明原因肝硬化患者一旦怀疑 INCPH，即需进行肝活检，同时建立MDT可能是解决这种少见病的有效方法之一。