HBV相关慢加急性肝衰竭患者感染危险因素及其对预后影响

黄翀 钟启盛 鱼康康 刘传苗

慢加急性肝衰竭(acute-on chronic liver failure， ACLF)病死率高，感染是其主要诱发因素[1]。肝衰竭患者由于肠道黏膜屏障受损，经肠道转位的病原微生物及其代谢产物经门静脉系统进入肝脏，激活肝内巨噬细胞或其他免疫细胞，诱发大量炎症因子的释放，促进类似脓毒症的炎症因子风暴；HBV感染或饮酒等其他肝损伤因素协同作用可加重肝脏和全身炎症反应[2-3]。ACLF患者不仅表现为免疫系统过度激活，其清除病原微生物的能力也明显下降[4]。此外，发生感染的ACLF患者器官衰竭的发生率和病死率更高[1,5]。在我国，ACLF发生的主要因素是HBV感染，与国外酒精性或丙型肝炎肝硬化不同。研究发现ACLF 0-1(按照CLIF-C评分)的HBV相关ACLF患者病死率(60 d约30%)明显高于国外的研究(90 d约10%)，说明与西方人群相比具有不同的病理生理和预后特点[6]。本研究分析了HBV相关ACLF患者感染的危险因素及其对病程预后的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2007年至2016年上海华山医院感染科的HBV相关ACLF患者。纳入标准符合亚太肝病协会的ACLF诊断标准[7]：①HBsAg阳性至少6个月以上；②突然发生的肝功能异常加重，胆红素升至>171 μmol/L；③凝血酶原时间国际标准化比值(internationalized ratio，INR)>1.5；④在4周内出现腹水和(或)肝性脑病。排除标准：①年龄<16周岁；②合并HIV感染；③妊娠患者；④合并其他严重系统性疾病，如恶性肿瘤、心功能不全等；⑤入院后1周内死亡；⑥入院时合并感染；⑦合并其他原因的肝损伤，包括丙型肝炎、甲型/戊型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、遗传性肝病等。研究获取了患者或家属知情同意书，本研究通过华山医院伦理委员会批准。

二、临床治疗

所有患者入院后接受抗病毒治疗，根据实验室检查结果输注白蛋白、血浆，出现肝衰竭并发症如腹水、肝肾综合征、肝性脑病时予以利尿、特利加压素、门冬氨酸鸟氨酸等对症支持治疗，出现体温升高和其他感染征象时查找感染源并予以抗感染治疗。部分患者接受糖皮质激素治疗控制炎症，与未接受糖皮质激素治疗的患者相比，两组患者基线临床状况相近。

三、数据采集

从电子病历系统中搜集患者的基本信息以及住院60 d以内的生命体征、肝衰竭并发症、感染发生情况、实验室检查等，由此计算CLIF器官衰竭评分和CLIF-C评分、MELD评分。部分患者体温持续升高(>38 ℃)，未能发现明确感染灶。

四、统计学分析

使用SPSS23.0软件进行统计学处理。分类变量采用卡方检验。单因素或者多因素分析采用Cox回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者基本情况

共纳入293例HBV相关ACLF患者，年龄为(48±13)岁，男性245例，女性48例。其中基线时符合CLIF-C 1级标准的患者3例，符合2-3级标准的患者92例，MELD评分为(17.6±7.5)。入院时CLIF-C 0-1的患者60 d生存率为67%(135/201)，高于2-3患者的36%(33/92)。

二、ACLF患者感染发生的危险因素

全部患者60 d感染发生率为40%(118/293)。其中CLIF 0-1组68例，2-3组50例，两组60 d内各种感染的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。将患者是否使用糖皮质激素治疗进行分组，使用糖皮质激素治疗组患者肺部感染和真菌/其他机会性感染发生率更高，总体感染概率也更高，见表2。

使用单因素和多因素Cox回归分析了年龄、性别、合并肝硬化、糖皮质激素治疗、ACLF等级、是否使用预防性抗感染治疗在全部感染、肺部感染和真菌/其他机会性感染发生中的作用，发现仅糖皮质激素治疗与感染的发生有相关性，见表3。

三、感染对ACLF患者预后的影响

发生真菌/其他机会性感染的12例患者中，9例为侵袭性肺曲霉菌病，2例为念珠菌败血症，1例为肺诺卡菌病；仅有1例念珠菌败血症患者和1例侵袭性肺曲霉病患者存活。CLIF 0-1级未发生感染者60 d生存率77%，高于发生感染者的58%(P=0.005)。CLIF 2-3级未发生感染者的60 d生存率为37%，高于发生感染者的31%，但差异无统计学意义。Log-rank检验显示，CLIF 0-1级发生感染和未发生感染者的累积生存率差异有统计学意义(P=0.002)。单因素Cox回归分析显示，年龄≥45岁、基线CLIF-C 2-3级、发生肺部感染以及发生任何类型感染是死亡的危险因素；而多因素Cox回归分析显示，年龄≥45和基线CLIF-C 2-3是死亡的独立危险因素(表4)。选取年龄≥45岁、肺部感染、全部感染三个分类变量，进行多因素Cox回归分析CLIF 0-1级患者60 d死亡危险因素，只有年龄≥45岁为独立危险因素(HR=2.685，95%CI：1.468～4.910，P<0.01)。

表1 不同ACLF分级患者60 d内各种感染发生率比较[例(%)]

表2 激素治疗和无激素治疗组患者60 d内各种感染发生率比较[例(%)]

表3 Cox回归分析糖皮质激素治疗与各种感染发生的相关性

讨 论

本研究纳入的ACLF患者均与慢性乙型肝炎活动有关，排除了感染作为肝外诱发因素的患者。肝内诱因的ACLF患者起病前肝硬化程度较轻，基础肝脏储备更好，虽然病程中转氨酶和胆红素水平更高，但预后较好。文献报道，有28%～37%的ACLF患者诱发因素是感染[5,8,9]。感染的发生概率与肝衰竭严重程度有关，ACLF较重的患者更容易发生感染。本研究中CLIF 2-3级患者感染发生率高于1-2级患者。

表4 单因素和多因素Cox回归分析60 d死亡危险因素

有研究报道肝衰竭程度与免疫系统清除病原体能力下降、肠道屏障受损程度有关[2,10]。所以感染既是肝衰竭的诱发因素，也是病程加重的主要因素。肝衰竭治疗中争议最大的是糖皮质激素，其使用时机、剂量、疗程缺乏定论，侵袭性真菌感染与糖皮质激素的关联已有研究报道[11-14]。本研究中包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染仅发生于糖皮质激素使用者，其他各项感染的发生率也比未使用激素者高。预防性使用抗生素是否能减少细菌感染发生、增加耐药菌感染、增加侵袭性真菌感染等有待进一步研究[15]。

研究报道，年龄、基线CLIF等级与预后相关。ACLF发生感染者生存概率降低，值得注意的是感染主要影响早中期患者的预后。本研究中CLIF 2-3期患者有无感染的生存率相近，但CLIF 0-1无感染者60 d生存率更高。在多因素回归分析中，肺部感染和全部感染未能成为独立的生存影响因素，原因可能有：①与其他研究不同，排除了感染诱发肝衰竭的患者；②样本数目不足；③大多数患者接受了不规则的预防性抗生素治疗，影响了感染本身的作用。

综上，HBV相关ACLF患者感染发生率较高，感染的主要危险因素是糖皮质激素使用，感染与CLIF 0-1期患者生存降低有关。今后需要前瞻对照研究，规范ACLF感染预防措施，包括预防性抗生素/抗真菌药物使用、粒细胞集落刺激因子、益生菌等。