德谷门冬双胰岛素治疗初诊2 型糖尿病的疗效与安全性

王春艳，周艳，张金卉，苏波，孙惠方，苏琳，王志兴

航空总医院内分泌科，北京 100012

我国糖尿病患者居全球第一， 其中以2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）为主，糖尿病患者中治疗率及达标率均令人不满意[1-3]。在糖尿病治疗过程中，随着胰岛功能的衰减，部分患者需要胰岛素替代治疗[4-6]。德谷门冬双胰岛素（insulin degludec insulin aspart，IDegAsp）是一种完全可溶的胰岛素类似物的复方制剂， 其由新一代超长效基础胰岛素德谷胰岛素（insulin degludec，IDeg）联合速效餐时胰岛素类似物门冬胰岛素（insulin aspart，IAsp）按照 7∶3 配比组成[7]。 该研究选取 2020 年 6 月—2021 年 3 月该院初诊T2DM 患者 80 例，探究 IDegAsp 治疗初诊 T2DM疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院初诊2 型糖尿病患者80 例， 其中男49 例，女 31 例；年龄 19～84 岁，平均（54.64±15.93）岁。 按照随机数表法 1∶1 分为 IDegAsp 组（n=40）和口服降糖药物治疗组（OADs 组，n=40）。IDegAsp组中男 22 例，女 18 例；平均年龄（54.60±15.42）岁；平均BMI 为（24.38±3.10）kg/m2。OADs 组中男 27 例，女 13例；平均年龄（54.67±16.61）岁；平均 BMI 为（23.98±2.77）kg/m2。 两组资料对比差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。 该研究经航空总医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

纳入标准：①符合WHO1999 年定义的T2DM诊断标准，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L；②糖化血红蛋白≥7.5%且≤11%。

排除标准：①存在胰岛素或多种药物过敏者；②合并重要脏器功能不全或血液系统疾病者；③精神异常者；④妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法

所有入组患者均接受糖尿病宣教、 日常生活指导及口服二甲双胍片（生产批号：ABV4482）0.5 g，2～4 次/d；IDegAsp 组加用 IDegAsp（生产批号：KP54659-1），于每天固定时间皮下注射，建议患者于主餐餐前皮下注射， 起始剂量为10 IU，1 周后根据患者血糖水平调整，增减2～4 IU/次。 OADs 组加用磷酸西格列汀片（生产批号：T036743）100 mg，1 次/d；2 周后如血糖控制不理想加用达格列净 （生产批号：ML3031）10 mg，1 次/d。

血 糖 控 制 目 标 为 FPG ＜7.0 mmol/L，2 hPG ＜10.0 mmol/L，HbA1c＜7.0%。患者血糖＜3.9 mmol/L 则为低血糖，适当减少药物用量。

给予连续治疗12 周， 主要终点为评价治疗12周后两组 FPG、2 hPG 及 HbA1c 水平。 同时记录患者治疗过程中日间非严重低血糖（血糖≤3.9 mmol/L但无症状）、夜间非严重低血糖、严重低血糖发生情况及体质量变化。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后FPG、2 hPG、HbAlc 水平、治疗后HbA1c 达标率、低血糖发生率、治疗前后BMI 变化情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据。 符合正态分布的计量资料以（）来表示，采用 t 检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后FPG、2 hPG 和 HbAlc 水平比较

治疗 12 周后,IDegAsp 组均为皮下注射，1 次/d，平均胰岛素用量(18.53±3.50)IU，IDegAsp 组及OADs组与同组治疗前相比较FPG、2 hPG 和HbAlc 水平均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；12 周后，IDegAsp 组 FPG 和 HbAlc 水平较 OADs 组降低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间 2 hPG 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组患者治疗前后生化指标比较（）

表1 两组患者治疗前后生化指标比较（）

组别OADs 组（n=40）IDegAsp 组（n=40）t 值P 值HbA1c（%）治疗前 治疗后FPG（mmol/L）治疗前 治疗后8.90±0.82 9.09±0.76 1.057 0.294 6.85±0.54 6.50±0.54-3.356 0.001 9.22±1.01 9.41±1.23 0.756 0.452 6.47±0.60 6.17±0.49-2.611 0.011 2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后14.10±1.91 14.90±1.86 1.908 0.060 7.18±1.04 7.46±0.84 1.301 0.197

2.2 两组患者治疗后HbA1c 达标率比较

以HbA1c＜7%为其达标切点，IDegAsp 组患者达标率为27/40（67.5%）；OADs 组患者达标率为18/40（45.0%）；两组间达标率比较差异无统计学意义(χ2=4.114，P=0.430)。

2.3 两组患者低血糖发生率比较

12 周内两组患者均无严重低血糖发生，日间及夜间非严重低血糖发生率在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表2 两组患者治疗前后低血糖发生率比较

2.4 两组患者治疗前后BMI 变化比较

治疗12 周后，IDegAsp 组及OADs 组与同组治疗前相比较，BMI 较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），OADs 组 BMI 平均下降（0.92±0.68）kg/m2，IDegAsp 组 BMI 平均下降 （0.55±0.64）kg/m2；12 周后，两组间 BMI 变化差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后BMI 变化比较（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

表3 两组治疗前后BMI 变化比较（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

组别OADs 组（n=40）IDegAsp 组（n=40）t 值P 值BMI(kg/m2)治疗前 治疗后23.98±2.77 24.38±3.10 0.617 0.539 23.06±2.48 23.84±3.05 1.246 0.217

3 讨论

目前我国T2DM 发病率全球第一， 同时T2DM呈现年轻化趋势、血糖控制达标率低等特点[1]。 血糖不达标与糖尿病微血管及大血管并发症的发生密切相关[8-9]，因此，血糖优质达标是T2DM 管理中的重点问题。在所有降糖药物中，胰岛素是公认的效能最强的降糖药物，但在应用过程中低血糖发生、体质量增加、多次注射不便等原因是阻碍其在临床应用中的主要因素[10]。 为能更好地模拟生理胰岛素分泌特点、实现糖尿病患者血糖平稳控制、减少低血糖风险、增加患者治疗依从性，胰岛素也在不断发展和改进。

IDegAsp 是新一代的预混胰岛素类似物， 由德谷胰岛素联合门冬胰岛素组成。 德谷胰岛素在人胰岛素的基础上，去掉人胰岛素分子B 链第30 位苏氨酸，再通过1 个谷氨酸连接子，将1 个16 碳脂肪二酸侧链连接在B29 位赖氨酸上[7]。德谷胰岛素通过在体内构象变化，延长作用机制，实现了其长效平稳的降糖作用，半衰期长达25 h，作用时间＞42 h，具有降糖疗效变异性低， 且更加符合生理特性的胰岛素分泌模式[11]。 门冬胰岛素是速效胰岛素，具有快速起效，30 min 达峰，作用时间 2～4 h 等特点，为新型的餐时胰岛素。将德谷胰岛素与门冬胰岛素按比例70∶30 预混， 实现了兼顾基础血糖和餐后血糖的双重需求[12]。

该研究选取初发T2DM 患者，起病时血糖偏高，HbA1c＞7.5%，观察其在生活方式及口服二甲双胍基础上给予强化降糖治疗，IDegAsp 组为联合应用IDegAsp，OADs 组为联合磷酸西格列汀等药物。磷酸西格列汀属于二肽基肽酶4 抑制剂， 其可选择性抑制二肽基肽酶 4 对机体胰高血糖素样肽1（GLP-1）降解，增强GLP-1 活性水平，进而以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素释放、降低胰高糖素水平，发挥降糖作用[13]。 以往的研究显示二甲双胍联合磷酸西格列汀具有强效的降糖效果[14]。 该研究结果提示治疗经密切随访12 周后,IDegAsp 组与OAD 组血糖均有明显下降，OADs 组降糖效果与以往的研究[12]相似，IDegAsp 组较 OADs 组 FPG、HbAlc 下降更明显 （P＜0.05），说明IDegAsp 在强化降糖方面较口服药物疗效更优，与OADs 组患者相比HbAlc 达标率更高（P＜0.05）。 分析原因主要与IDegAsp 药代动力学特点有关，同时该胰岛素注射时间灵活，注射次数少，在该研究中IDegAsp 组患者均为1 次/d 注射， 注射时间根据自身血糖特点及个人需求进行选定， 患者接受程度较好，治疗依从性良好，良好的治疗依从性有利于血糖控制[15]。该研究中IDegAsp 组无严重低血糖发生，非严重低血糖发生率较OADs 组差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后体质量轻度下降，说明应用IDegAsp 安全性良好，同时不增加体质量，该结果与王小楠等[16]的研究分析结果相似。 此外，IDegAsp 销售价格较便宜，可以减少医疗支出。但该研究样本量较小，且所选择患者的血糖水平为中高等程度，在选择患者中可能存在偏倚，因此还需扩大样本量进一步观察IDegAsp 在不同血糖水平的疗效及安全性。

综上所述，IDegAsp 联合二甲双胍用于初诊且血糖偏高的T2DM 患者，患者血糖达标率高，治疗安全性良好，注射方便，效价比高，具有良好的临床应用价值。