利拉鲁肽联合达格列净对超重2 型糖尿病患者胰岛功能及炎症因子的影响

尹小妹，赵琳，孙世宁

临沂市中医医院内分泌科，山东临沂 276000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）以慢性持续性高血糖为主要临床特征[1]，其中合并超重以及肥胖患者人数较多， 超重和肥胖会造成糖脂代谢的紊乱，加重胰岛素抵抗[2]。 临床上将2 型糖尿病视为异质性疾病， 致病原因为缺少以胰岛素抵抗为主的胰岛素，部分患者则由胰岛素分泌受损导致。影响因素包含遗传、生活方式以及自身健康状况等多种，其中遗传是最主要的影响因素， 目前发现可增加患2 型糖尿病的风险基因已经超过36 个，约占整体遗传因素中的10%，而大多数基因都与胰岛β 细胞功能有关。治疗2 型糖尿病有药物治疗和非药物治疗，药物治疗包括口服降糖药和注射胰岛素。 利拉鲁肽适用于成人2 型糖尿病， 活性成分为人胰高糖素样肽-1 类似物，在体内能促进胰岛β 细胞转化和胰岛素的分泌，抑制胰岛α 细胞分泌胰高血糖素，控制能量摄入并延长胃排空的时间，从而降低患者血糖[3]。达格列净是一种不依赖胰岛素的治疗糖尿病的新型药物，通过抑制肾小管近端上皮的钠-葡萄糖共转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2 SGLT2），减少糖的重吸收，降低血糖[4]。 该研究选取2019 年10月—2020 年10 月在临沂市中医医院内分泌科治疗的90例超重与肥胖的T2DM 患者（体质指数≥24 kg/m2），使用利拉鲁肽联合达格列净进行治疗， 探讨其对糖尿病患者胰岛功能及炎症因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究选取在临沂市中医医院内分泌科治疗的90 例超重与肥胖的T2DM 患者进行研究，通过双盲法分成参考组与联合组，每组45 例。纳入标准：①年龄18～80 岁患者；②治疗依从性良好患者；③对所使用药物没有过敏反应患者； ④符合超重2 型糖尿病诊断标准患者；⑤体质指数≥24 kg/m2。排除标准：①1 型糖尿病患者；②拒绝在知情同意书上签字患者；③拒不配合者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤肾病终末期患者。联合组男 24 例，女 21 例；年龄 41～65 岁，平均（47.87±4.96）岁；病程 1～7 年，平均（3.95±0.91）年。参考组男 26 例， 女 19 例； 年龄 42～66 岁， 平均（47.49±5.03)岁；病程 1～8 年，平均（3.77±0.93）年。 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究已经获得医学伦理委员会同意，患者自愿参加研究且签字。

1.2 方法

所有入组患者给予饮食和运动指导， 并进行指尖血糖及血压监测， 利拉鲁肽注射技术以及不良反应的识别和处理等。参考组用利拉鲁肽注射液（国药准字 J20160037） 治疗，1 次/d， 于睡前腹部皮下注射。起始剂量为0.6 mg/d，治疗7 d 后，逐渐将剂量增加到1.2 mg/d。 联合组在参考组基础上加达格列净（注册证号 H20170119）口服，10 mg/次，1 次/d，每天早餐前服用。 所有患者均治疗12 周。 治疗期间每月随访1 次。

1.3 观察指标

两组患者治疗前后分别测量身高、 体质量并计算 BMI，测量腰围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、胰岛功能；在治疗前及治疗12 周后行口服75 g 葡萄糖进行耐量试验(OGTT)，采集静脉血检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖 （2 hPG）、 空腹胰岛素 (FINS) 与糖化血红蛋白(HbA1c)水平。 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的计算方法为：(FPG×FINS)/22.5；稳态胰岛 β 细胞分泌功能指数(HOMA-β)的计算方法：20×FINS/(FPG-3.5)。 炎症因子包括血清白介素-6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，用化学发光检测法测量。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（）表示，采用 t 检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各项评价指标的比较

治疗前，参考组和联合组的体质指数、腰围及各项实验室检查指标比较， 差异无统计学意义 （P＞0.05）。 治疗后，联合组患者体质指数、腰围、空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肿瘤坏死因子 a（TNF-a）、白介素 6（IL-6）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均低于参考组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）； 但联合组空腹胰岛素（FINS）、稳态胰岛 β 细胞分泌功能指数（HOMA-β）均高于参考组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后各项评价指标比较（）

表1 两组治疗前后各项评价指标比较（）

指标BMI（kg/m2）腰围SBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)FINS（μIU/mL)HOMA-IR HOMA-β TNF-a（pg/mL）IL-6（pg/mL）P 治疗前值/P 治疗后值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参考组（n=45） 联合组（n=45）28.79±1.74 100.09±8.41 131.00±8.08 82.00±10.32 5.42±0.56 2.79±0.25 10.28±1.07 12.92±1.45 8.75±0.84 6.72±0.74 3.07±0.48 20.43±4.46 8.11±1.06 5.29±0.73 23.07±1.72 87.02±4.56 127.00±8.06 79.00±10.14 4.41±0.57 1.78±0.16 9.07±1.14 11.36±1.25 7.13±0.54 8.73±0.75 2.11±0.49 35.39±4.42 7.13±1.07 4.31±0.74 29.19±2.22 101.64±7.94 132.00±6.94 81.00±10.23 5.61±0.59 2.86±0.27 10.35±1.01 12.73±1.47 8.58±0.82 6.88±0.78 3.16±0.46 20.60±4.58 7.92±0.97 5.20±0.69 19.22±2.35 73.14±2.16 128.00±6.73 78.00±10.09 4.38±0.58 1.77±0.24 7.02±0.17 8.35±0.38 5.24±0.16 11.23±0.59 1.03±0.02 52.14±4.78 5.07±0.33 2.85±0.18>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.524>0.05/0.640>0.05/0.805>0.05/0.816>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001

2.2 两组患者不良反应比较

治疗过程中，参考组发生6 例不良反应，分别为恶心 3 例（6.67%）、呕吐 2 例（4.44%）、酮症 0 例（0.00%）、低血糖 1 例（2.22%），不良反应总发生率为13.33%；而联合组发生8 例不良反应，分别为恶心 2 例（4.44%），呕吐 2 例（4.44%）、尿道感染 1 例（2.22%）、酮症 2 例（4.44%），低血糖 1 例（2.22%），不良反应总发生率为17.78%，两组比较差异无统计学意义(χ2＝0.201，P=0.654)。

3 讨论

根据2017 版中国2 型糖尿病防治指南可知，我国2 型糖尿病患病率已经高达10.4%[5]。 其中超重的T2DM 患者占65%，这些患者长期处于高血糖、脂代谢异常的状态中，更容易造成胰岛β 细胞损伤，增加胰岛素抵抗[6]。 血糖、血脂的有效控制对减轻胰岛功能的损伤至关重要[7]。GLP-1 受体激动剂-利拉鲁肽，可通过改善胰岛细胞功能、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制摄食中枢、延缓胃排空等多条途径控制血糖水平[8-9]。 作为一种GLP-1 类似物，与人类GLP-1 有较高的序列同源性， 能够结合并激活GLP-1 受体。 GLP-1 属于内源性肠促胰岛素激素，其受体是一种天然的GLP-1 靶点，可以加速胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性分泌胰岛素。但与人体GLP-1 仍然存在一定差异， 根据药代动力学与药效动力学特点，可给药1 次/d，皮下注射后，因为对二肽基肽酶Ⅳ以及中性内肽酶有较高的酶稳定性， 从而延长血浆半衰期。所以，将利拉鲁肽应用在超重2 型糖尿病患者中， 一旦血糖升高， 胰岛素分泌将受到刺激，阻碍胰高糖素分泌。 当血糖过低时，利拉鲁肽可以降低胰岛素分泌量，并不影响胰高糖素分泌，可通过降低饥饿感，让患者主动减少食物摄入量，达到降低体质量与体脂量的目标， 逐渐使血糖维持在正常范围内。达格列净是一种常见的降糖药物，临床上称为钠-葡萄糖共转运体抑制剂，在这类药物中，除达格列净外，还包括恩格列净与卡格列净，达格列净通过抑制肾脏近曲小管上部分共转运蛋白对葡萄糖的亲和力，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，最终降低血糖浓度[10-11]。 达格列净与其他降糖药物有所不同， 其降糖效果与胰岛β 细胞以及敏感性没有太大关系。正常情况下，普通人体平均每天能够产生约2 L 的原尿， 但是因为尿液中含有较多的葡萄糖等营养物质，经过近曲小管重吸收后，葡萄糖可再次进入血液，所以最终排出的尿液只有1.5 L。而达格列净主要作用在近曲小管， 可以让葡萄糖不被再次吸收，顺着尿液排出体外，进而降低血糖水平，减轻体质量， 因此降糖作用的发挥重点依赖于血浆中的葡萄糖水平。 但需要注意的是， 虽然降糖效果较好，但达格列净和利拉鲁肽均可引起不良反应，利拉鲁肽的不良反应较轻， 基本不会由于不良反应过于严重而停药。达格列净因为促进葡萄糖排出体外，可能导致细胞中的葡萄糖过少而不断分解脂肪， 产生酮体，当机体内酮体过多会出现酮症酸中毒。 因此，当2 型糖尿病患者有酮症倾向时， 必须停止使用达格列净。且治疗过程中需定期检测血清酮类浓度，只要被确诊为酮症酸中毒，必须立刻停药。该研究结果显示，联合组患者治疗后血糖水平、胰岛素抵抗指数低于参考组，胰岛功能指数高于参考组（P＜0.05）。 说明利拉鲁肽联合达格列净在对血糖起到良好控制的同时，可以减少胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性，在一定程度上可逆转患者胰岛功能的损伤， 有利于病情的控制和转归。

研究表明，T2DM 是一种慢性低度炎症反应性疾病，多种炎性因子共同参与了T2DM 及其并发症的发生、发展[12]。 炎症因子水平与T2DM 患者的胰岛素抵抗(IR)密切相关，是 IR 的独立预测因子[13-14]。 白细胞介素6（IL-6）在T2DM 患者中高表达，可损害胰岛β 细胞功能，参与糖尿病的发生与发展；肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 可通过多种机制导致 IR， 引发T2DM。 有研究表明SGLT2 类药物除了降低血糖，降低血压和降尿酸以外，还具有改善氧化应激，抗炎症反应等作用[15]。 该研究可见联合组治疗后血清炎症因子 IL-6、TNF-α 水平显著降低（P＜0.05）。

综上所述，对于超重的T2DM 患者，利拉鲁肽基础上加用达格列净更有助于控制血糖，升高FINS 及胰岛β 细胞分泌功能指数的水平。 降低了BMI 和HOMA-IR。除降低血糖、改善胰岛细胞功能外，还降低了炎性因子IL-6、TNF-α 水平。 该研究结果提示利拉鲁肽联合达格列净对T2DM 的治疗安全且有效。