齐拉西酮联合西酞普兰治疗首发精神分裂症患者的效果

林雪飞

江苏省徐州市广慈医院精神科，江苏徐州 221400

首发精神分裂症指首次发生的精神分裂症，如果治疗不彻底，可以演变成慢性或者迁延性的疾病，对患者的身心健康、社会功能产生严重的影响，因此对首发精神分裂症患者除了急性期的治疗之外，还需要关注长期的疗效。既往有研究表明齐拉西酮在精神分裂症急性期的治疗效果较好，可有效改善认知功能、情感状况[1]。精神分裂症后抑郁的发生率为20%～70%，并且约有50%精神分裂症后抑郁的患者有自杀观念或者行为，因此关注精神分裂症后抑郁对疾病的预后有重要意义[2]。西酞普兰是一种5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取抑制剂，是一种新型的SSRIS 类的抗抑郁剂，有研究表明其在精神分裂症中可有效改善症状[3]。精神分裂症患者除了阴性症状、阳性症状外，还常常存在认知功能障碍，包含执行功能、学习、记忆、注意及信息处理等领域。其中执行功能障碍较重要，常同时伴有记忆、注意、言语、感觉、运动的技能缺陷[4]。眼动功能是一种生物学指标，反映了患者的是否有认知功能缺陷及程度，是预测精神意志状态的指标[5]。本研究同时探讨齐拉西酮联合西酞普兰对眼运动功能和执行功能的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月在徐州市广慈医院就诊的68 例首发精神分裂症患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各34 例。观察组中，男19 例，女15 例；年龄28～61 岁，平均（43.14±6.41）岁；平均病程（6.57±1.21）月。对照组中，男21 例，女13 例；年龄30～58 岁，平均（44.01±5.59）岁；平均病程（6.26±1.18）月。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得徐州市广慈医院伦理委员会批准（批号KYLC-20018-02）。纳入标准：①所有患者符合ICD-10 中精神分裂症的诊断标准[6]；②所有患者均为首次发作、住院前未使用药物治疗；③阳性及阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[7]总分≥60分。排除标准：①有严重心肝肾等脏器功能障碍者；②有脑部器质性疾病者；③有酒精或者药物依赖史、滥用史；④对本研究药物过敏者；⑤有其他精神疾病治疗史。

1.2 方法

对照组患者采用齐拉西酮（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20061142，生产批号：20171210）治疗，具体是起始剂量是20 mg，2 次/d，2 周内增加到治疗剂量100～160 mg/d，共治疗8 周。

观察组采用拉西酮与西酞普兰联合治疗，齐拉西酮用法同对照组，西酞普兰（山东京卫制药有限公司，国药准字H20080599，生产批号：SC20171201）起始剂量为5 mg，1 次/d，2 周内增加到10～15 mg/d，治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组治疗后的治疗效果以及眼动能、执行功能以及不良反应。①在治疗前、 治疗4、8 周使用PANSS 评价两组患者的治疗效果。PANSS 包括阳性症状7 个条目、阴性症状7 个条目，一般性精神病理16个条目，共3 个维度，30 个条目，每个条目评分1至7 分，根据严重程度给予1～7 分，评分越高说明精神症状是越严重。②两组患者的眼动功能（exploratory eye movement，EEM）比较。治疗前、治疗8 周后使用DEM-2000 型眼动检测仪（津发科技）检测两组患者的眼注视点（number of eye fixation，NEF）、反应性探索评分（responsive search score，RSS） 和差别分析值（discrim inant analysis，D 分值）来评估患者的眼动功能[8]。NEF：患者距离小屏幕25 cm，眼光从左侧屏幕移到右侧的夹角是33°，屏幕中先显示S 型图样（S1），持续15 s，请患者仔细观察，仪器会自动记录期间的凝视点，即为视注视点。视注视点数越多，说明患者越正常。RSS：测试完NEF，在屏幕中分别显示第二以及第三个S 形图像（S2，S3），与第一个图像有细微差别，每个图像请患者注视15 s，请患者观察，反复询问其与第一个图有什么不同，直到患者回答没有不同；记录在区域内的凝视点，共5 s，即为反应性探索评分。分值越高，说明患者越正常。D 分值=（10.265-0.065×NEF-0.871×RSS），D 分值越低，说明患者越正常。③两组患者的执行功能比较。治疗前、治疗8 周后使用威斯康星卡片分类测验[9]来评估患者的执行功能，根据不同颜色、形状、图形数量绘制出128 张卡片，患者根据4 张目标卡片将其分类，每次只告知选择是正确还是错误，记录总测验的次数、持续错误数、正确反应数以及随机错误数、分类完成数。完成分类越多，且错误越少，则患者的认知功能越好。④不良反应。治疗过程中观察两组患者是否有头晕、乏力等不适症状。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料经Kolmogorov-Sminov 检验，符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t 检验，组内比较用配对t 检验；不符合正态分布的改用中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PANSS 评分的比较

治疗前两组的PANSS 各项评分及总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后两组的阴性症状、精神病理、总分评分均低于治疗前，且观察组的阴性症状、精神病理、总分评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8 周后两组的PANSS 各项评分及总分均低于治疗前及治疗4 周后，且观察组的PANSS各项评分及总分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组的PANSS 评分的比较（分，±s）

表1 两组的PANSS 评分的比较（分，±s）

组别 阳性症状 阴性症状 精神病理 总分观察组（n=34）治疗前治疗4 周后治疗8 周后t 治疗4 周后与治疗前比较值P 治疗4 周后与治疗前比较值t 治疗8 周后与治疗前比较值P 治疗8 周后与治疗前比较值t 治疗8 周后与治疗4 周后比较值P 治疗8 周后与治疗4 周后比较值24.16±5.06 15.64±4.69 12.37±3.52 7.201＜0.001 11.317＜0.001 3.508＜0.001 35.77±6.16 19.06±5.84 13.47±3.66 11.479＜0.001 18.147＜0.001 4.729＜0.001 29.21±5.11 23.16±6.25 18.48±6.53 4.370＜0.001 7.546＜0.001 3.380＜0.001 89.59±16.43 61.25±10.59 48.57±8.53 8.452＜0.001 12.920＜0.001 5.437＜0.001对照组（n=34）治疗前治疗4 周治疗8 周t 治疗4 周后与治疗前比较值P 治疗4 周后与治疗前比较值t 治疗8 周后与治疗前比较值P 治疗8 周后与治疗前比较值t 治疗8 周后与治疗4 周后比较值P 治疗8 周后与治疗4 周后比较值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗4 周后组间比较值P 治疗4 周后组间比较值t 治疗8 周后组间比较值P 治疗8 周后组间比较值24.55±6.34 17.85±5.31 14.49±4.52 4.724＜0.001 7.534＜0.001 2.810＜0.001 0.280 0.780 1.819 0.073 2.158 0.017 35.62±7.05 26.74±6.37 20.41±8.40 5.450＜0.001 8.087＜0.001 3.501＜0.001 0.093 0.926 5.182＜0.001 4.416 0.005 28.59±6.33 26.97±7.05 22.06±7.31 3.336＜0.001 3.938＜0.001 2.245＜0.001 0.444 0.658 2.358 0.021 2.130 0.037 88.94±7.27 69.68±11.63 62.01±9.68 8.188＜0.001 12.971＜0.001 2.956＜0.001 0.211 0.834 3.125 0.003 6.074＜0.001

2.2 两组患者的眼动功能的比较

治疗前两组的NEF、RSS 评分及D 分值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8 周后两组NEF 及RSS 评分均高于治疗前，D 分值低于治疗前，且观察组NEF 与RSS 评分高于对照组，D 分值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者的眼动功能的比较（分，±s）

表2 两组患者的眼动功能的比较（分，±s）

组别 NEF 评分 RSS 评分 D 分值[M（P25，P75）]观察组（n=34）治疗前治疗8 周后t/Z 值P 值对照组（n=34）治疗前治疗8 周后t/Z 值P 值t/Z 治疗前组间比较值25.46±7.03 30.51±5.96 3.195 0.002 7.13±2.54 10.43±1.85 6.124＜0.001 2.12（1.36，3.02）0.44（-0.10，0.24）8.772＜0.001 P 治疗前组间比较值t/Z 治疗8 周后组间比较值P 治疗8 周后组间比较值25.06±6.48 27.84±4.53 2.050 0.045 0.244 0.808 2.080 0.041 7.02±2.31 8.95±1.65 3.964＜0.001 0.187 0.852 3.481 0.001 2.04（1.05，4.16）0.79（0.13，1.11）7.912＜0.001 0.584 0.559 2.077 0.083

2.3 两组患者的执行功能的比较

治疗前两组患者的执行功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8 周后两组患者的总测验次数、持续错误数以及随机错误数均低于治疗前，正确反应数及分类完成数均高于治疗前，且观察组总测验次数、持续错误数以及随机错误数均低于对照组，正确反应数及分类完成数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者的执行功能的比较（次，±s）

表3 两组患者的执行功能的比较（次，±s）

组别 总测验次数 持续错误数 正确反应数 随机错误数 分类完成数观察组（n=34）治疗前治疗8 周后t 值P 值对照组（n=34）治疗前治疗8 周后t 值P 值93.41±18.57 61.25±14.28 8.005＜0.001 29.55±7.59 18.94±4.63 6.959＜0.001 19.10±0.56 24.41±0.25 50.487＜0.001 40.63±16.74 20.04±7.16 6.594＜0.001 4.01±0.32 4.98±0.02 17.641＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗8 周后组间比较值P 治疗8 周后组间比较值93.18±17.43 69.05±16.40 5.879＜0.001 0.053 0.958 2.092 0.040 29.81±6.88 22.51±4.77 5.084＜0.001 0.148 0.883 3.131 0.003 18.94±0.68 21.44±0.41 19.827＜0.001 1.059 0.293 36.063＜0.001 41.15±15.63 28.85±10.52 3.807＜0.001 0.132 0.895 4.037＜0.001 4.03±0.22 4.66±0.34 9.071＜0.001 0.300 0.765 5.478＜0.001

2.4 两组患者不良反应的比较

两组患者的不良反应均为轻度，对症治疗后均好转，两组患者的各项不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应的比较[n（%）]

3 讨论

精神分裂症是一种严重的精神障碍，可表现为思维贫乏、情感淡漠、意志减退、退缩等。首发精神分裂症易演变成慢性疾病，对患者的日常生活、社会功能产生较大的影响，因此要关注治疗的效果[10]。有研究表明精神分裂症的阴性症状与额前叶多巴胺的活性下降，阳性症状与中脑边缘系统的多巴胺功能亢进、5-HT 机制有关，传统的非典型抗精神病药选择性拮抗5-HT 受体可以调节5-HT 和多巴胺之间的作用，加强额叶皮质多巴胺能的活性、 抑制中脑边缘系统，从而改善精神分裂症患者的阳性、阴性症状[11]。齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，可能对多巴胺的D2、D3、5-HT 及α1-肾上腺素能受体的亲和力较高，对组胺H1受体亲和力为中等，强效拮抗D2、5-HT，从而增加前额叶DA 的神经传递，有效改善阴性症状、认知症状以及改善焦虑、抑郁等情绪[12]。西酞普兰是一种新型的抗抑郁药，可结合5-HT 转运体的基本位点及异构位点，对5-HT 转运体有抑制作用，抑制了神经末梢突触前膜对5-HT 的再摄取，增加了突触间隙的5-HT 浓度，从而改善焦虑、抑郁、兴趣缺乏以及意志减退等症状，有效改善患者的阴性症状[12-13]。本研究结果显示，治疗4 周后两组的阴性症状、精神病理、总分评分均低于治疗前，且观察组的阴性症状、精神病理、总分评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8 周后两组的PANSS 各项评分及总分均低于治疗前及治疗4 周后，且观察组的PANSS 各项评分及总分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示齐拉西酮联合西酞普兰治疗首发精神分裂症患者的治疗效果较好，可能是两者联合作用协同改善大脑前额叶的DA 功能，调节大脑的5-HT 功能，显著改善精神分裂症的阴性症状。

精神分裂症患者的常有认知功能受损，其中重要的组成部分是执行功能，威斯康星卡片分类测验是检测执行功能的一种有效的方法。在本研究中治疗8 周后两组患者的总测验次数、持续错误数以及随机错误数均降低，正确反应数及分类完成数均升高，且观察组总测验次数、持续错误数以及随机错误数低于对照组，正确反应数及分类完成数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示齐拉西酮联合西酞普兰可有效的改善首发精神分裂症患者的执行功能。可能是因为齐拉西酮可增加前额叶皮层多巴胺的水平，改善阴性症状及认知功能。同时齐拉西酮有神经营养作用，可刺激树突的形成和突触的发生，从而有助于认知功能的改善[14-16]。西酞普兰是一种5-HT 再摄取抑制剂，增加5-HT 的浓度，从而加快患者的反应速度、增加智力，改善认知功能。两者联合协同作用，显著改善患者的执行功能[17-18]。

眼动功能是精神分裂症患者中重要的指标，反映了患者是否有认知功能缺陷和程度，是精神意志状态的预测指标。在本研究中治疗前两组患者的NEF、D分值以及RSS 评分比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗8 周后两组患者的NEF、RSS 评分均上升，D 分值下降，且观察组NEF 与RSS 评分高于对照组，D 分值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。有研究表明眼球的轨迹运动反映了精神分裂症患者的认知功能受损情况，在神经影像学中发现精神分裂症的探究性眼球运动异常和右侧额叶的眼区皮质体积减少有关。其中RSS 与交流损害有较大关系，可能是右侧前额叶功能障碍引起[19]。在本研究齐拉西酮联合西酞普兰显著改善了患者眼动功能，可能是因为两者联合作用显著改善患者的认知功能，从而改善眼动功能[20]。

抗精神病药物可产生较多不良反应，在本研究中两组患者的不良反应均为轻度，对症治疗后均好转，两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义。

综上所述，齐拉西酮联合西酞普兰对首发精神分裂症患者的治疗效果较好，可显著改善PANSS 各项评分，改善患者的执行功能、眼动功能，并且不良反应较少，在临床上可广泛使用。