雷公藤多苷联合氨甲蝶呤对类风湿性关节炎患者的临床观察

李 云 高文昌

（塔城地区人民医院全科医学科，新疆 塔城 834700）

类风湿性关节炎是一种慢性炎性反应的系统性自身免疫疾病，其表现为外周关节及组织、脏器的持续性和进行性炎症[1]。因在人体分布范围较广泛，早期以对称性、进行性关节炎为主要特征，疾病发展进而引起对关节及软骨的侵蚀和破坏，造成关节畸形、功能丧失，甚者可不同程度致残，严重威胁着人们身体健康[2]。类风湿性关节炎对女性患者病损及致残能力高于男性患者2～3倍，疾病若未得到及时有效的控制，疾病发展2～3年后患者致残率可高达55%～71%，对社会经济及患者身心健康造成巨大创伤[3]。现代医学尚未明确类风湿性关节炎的病因病机，认为发病率与感染、内分泌、细胞因子和遗传因素密切相关，临床治疗虽缺乏特效药物，但根据其免疫及炎性反应特征[4]。随着临床医药学研究的不断深入，多种生物分子药物制剂的出现和靶向用药技术的成熟，使得类风湿性关节炎的临床有效干预成为可能。经大量临床试验证实，CD4+辅助T细胞免疫反应活性是类风湿性关节炎早期发病关键成分，可诱导免疫活性细胞活化进而合成释放诸多炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-2等，加剧骨关节及周围软组织的炎症侵蚀反应，并进而促使炎症增生，造成肢体和组织器官的不可逆损害，最终丧失关节功能及部分脏器内分泌功能。因此，调节类风湿性关节炎患者自身免疫能力并遏制关节及周围软骨的不可逆畸变损害，目前临床根据对关节病理改变的进展和临床症状的控制为目的，将治疗用药分为三大类，即消炎镇痛的非甾体类抗炎药、控制病情的抗风湿类药物及糖皮质激素。雷公藤多苷作为抗风湿免疫调节的特效药联合氨甲蝶呤抑制炎性细胞生物活性，可有效控制并延缓疾病进展[5]。并在非甾体类抗炎药作用下减轻患者骨关节的病痛折磨，提高患者生活质量及自理能力。我科对类风湿性关节炎患者应用雷公藤多苷联合氨甲蝶呤口服治疗方案颇有成效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 此次临床研究纳入病例60例，均来自我院2018年6月至2019年6月在我院全科医学科病房接受治疗的类风湿性关节炎患者，按照治疗方案的不同，将研究病例通过信封法随机分组，试验组30例，男性患者11例，女性患者19例，年龄分布从33～68岁，平均年龄为（51.20±6.50）岁，病程2～14年，平均病程（6.10±2.20）年，WOMAC关节功能分级：Ⅰ级9例，Ⅱ级14例，Ⅲ级7例；对照组30例，男性患者10例，女性患者20例，年龄分布从34～69岁，平均年龄为（52.10±6.30）岁，病程2～16年，平均病程（6.20±2.10）年，WOMAC关节功能分级：Ⅰ级9例，Ⅱ级15例，Ⅲ级6例。通过统计学分析软件对两组病例的基本情况分析结果显示年龄、性别、病程及关节功能分级等差异不存在统计学意义（P＞0.05），可以纳入试验研究。

1.2 纳入标准 西医诊断标准：此次研究纳入的病例均符合美国风湿病协会ACR修订的类风湿性关节炎活动期诊断标准：每日晨僵时间不小于1 h；同时3个及以上关节受累；以踝、腕、掌指及近节指间关节的肿胀、疼痛、畸形为主要特征，且关节肿胀数不小于3个，关节压痛数不小于5个；受累关节对称性分布；可触及皮下结节；X线等影像学检查示骨质疏松及关节间隙狭窄，甚者骨质破坏畸形；类风湿因子检测呈阳性者；红细胞沉降率不小于30 mm/h，对患者病情诊断时，阳性临床体征需持续6周以上，7条子标准中至少符合4条时可确诊。

1.3 排除标准 ①严重的肝肾功能不全的患者。②恶性肿瘤患者。③不同意参加临床试验的患者。④合并严重心脑血管疾病者。⑤既往接受过抗炎及抗风湿治疗者。

1.4 治疗方法 两组患者入院后完善相关理化及影像学检查，明确诊断及病情。并根据患者具体病情应用叶酸片、钙剂及胃黏膜保护剂治疗，以应对治疗期间患者的胃肠道刺激症状或骨质疏松等药物不良反应，结合患者其他基础疾病对症降压、降糖等用药治疗。对照组在此基础治疗之上，应用雷公藤多苷片（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字Z42021212，10 mg）每次20 mg，日3次口服。用药第2天开始，患者口服叶酸（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215，5 mg）10 mg，以拮抗雷公藤及氨甲蝶呤药物不良反应。并根据病情变化应用钙剂和胃黏膜保护药物，以改善患者服药后骨质疏松及胃肠道刺激症状。试验组在对照组的基础上联合氨甲蝶呤片（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674，2.5 mg）每次10 mg，每周1次口服。两组患者治疗7 d为1个疗程，连续治疗2个疗程后观察各项临床指标。

1.5 观察指标 ①WOMAC关节评分：参照麦克马斯特大学骨性关节炎指数评分系统，根据患者相关临床体征变化评估关节炎的严重程度及治疗效果。并根据疼痛、僵硬、关节功能三个维度评估关节的结构和功能完整性。根据调查问卷进行评估统计，每项10分制，分数越高症状越重。②关节疼痛度的疼痛分级：0分为无痛，周身关节无疼痛表现；1～3分为关节轻度疼痛，疼痛可耐受，自理能力及睡眠质量无影响；4～6分为中度疼痛，疼痛不可耐受，需服用镇痛药物才可正常生活及睡眠；7～10分为关节重度疼痛，疼痛程度剧烈且难以耐受，服用镇痛药物后仍无法正常生活及睡眠。分值统计使用VAS视觉疼痛尺度模拟评估，取长度为10 cm的标尺，每1 cm格子代表1分，0分为无痛，10分为最剧烈的疼痛，患者自行评估疼痛程度并标记分值。③类风湿因子水平：通过上海研域仪器设备有限公司生产的类风湿因子检测试剂盒，检测各组患者入院前后类风湿因子水平变化情况。④晨僵时间：统计两组患者治疗前后每日关节晨僵症状恢复时间。⑤临床有效率：根据患者治疗前后临床体征及理化检查指标评估临床有效率。显效：关节压痛、肿胀及晨僵表现消失或显著改善，关节活动度恢复，类风湿因子水平较前明显改善，WOMAC指数较前降低25%以上；有效：关节压痛及肿胀程度较前明显减轻，晨僵时间缩短10%以上，关节活动度较前明显改善，类风湿因子水平较前有所降低，WOMAC指数较前降低15%以上；无效：关节压痛及肿胀无明显减轻或较前加重，晨僵症状无改善，关节活动度明显受限，类风湿因子水平较前无明显降低或升高，WOMAC指数较前改善不足5%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6 统计学分析 采用统计学软件SPSS19.0进行分析，计量资料采用（）表示，应用t检验，率的比较应用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WOMAC指数、类风湿因子、临床体征变化情况比较 治疗前：试验组WOMAC指数（84.51±8.56），类风湿因子（175.56±37.46）IU/mL，疼痛程度（7.28±1.37），晨僵时间（125.68±33.45）min，对照组W O M A C 指数（8 5.6 6±8.4 8），类风湿因子（1 7 7.8 3±3 8.3 2）I U/m L，疼痛程度（7.31±1.40），晨僵时间（124.73±35.21）min。经临床治疗后：试验组WOMAC指数（35.38±5.36），类风湿因子（66.84±26.52）IU/mL，疼痛程度（2.18±0.44），晨僵时间（53.73±15.64）min，对照组WOMAC指数（46.77±7.48），类风湿因子（98.41±32.26）IU/mL，疼痛程度（4.35±0.63），晨僵时间（61.29±20.38）min，数据比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 试验组和对照组临床体征及理化指标水平比较（）

表1 试验组和对照组临床体征及理化指标水平比较（）

2.2 临床疗效比较 试验组总有效率96.67%（29/30）高于对照组80.00%（24/30），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 试验组和对照组临床疗效比较[n（%）]

3 讨 论

类风湿性关节炎在全世界各地区及各种族人群中均有较高发病率，并存在显著的种族差异。经世界卫生组织统计，印第安人类风湿性关节炎发病率显著高于白种人，其次为亚洲黄种人，发病率与人们生活环境、地理位置及饮食结构、生活习惯等均密切相关。随着临床免疫学的不断发展进步，广大医学界已普遍接受类风湿性关节炎的免疫反应发病机制[6]。我国类风湿性关节炎患者总数已超过500万例，各年龄段均存在发病情况，其中以30～50岁人群为发病高峰年龄段，性别亦存在发病率差异，一般女性患者发病多于男性患者。目前对于类风湿性关节炎的发病机制尚未研究清楚，一般认为其发病率受遗传因素、环境因素、基础疾病及感染因素等影响。发病机制亦可分为分子模拟、表位扩展和模拟识别等假性学说。类风湿关节炎常引起人体关节及软组织不可逆性损害或致残，多数病例以慢性、复发性及进展性表现，在疾病的发展过程中，机体常伴随肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β及白细胞介素-6等因子过度表达，致使人体炎性反应因子水平异常持续升高，加重机体和局部关节组织的炎性反应、自身免疫反应持久化，最终出现骨关节的不可逆性损害。人体因某种未知抗原如EB病毒以及寒凉潮湿的环境因素、创伤性等综合刺激下，T淋巴细胞免疫功能紊乱，浆细胞大量合成并释放IgG抗体并激发变性反应，从而获得抗原免疫活性[7]。关节发生后炎性反应，周围软组织血管通透性增强，导致大量富含蛋白质的组织液渗出血管，并积聚于关节腔内，形成关节肿胀与积液。大量蛋白分子可刺激关节内滑膜组织，诱发软组织增生、挛缩，从而出现晨僵表现，关节软组织肿胀、骨关节破坏增生及组织液的增多均可加重关节僵硬等活动功能障碍。关节滑液中的IgG抗体与类风湿因子相结合变态反应后形成抗原抗体复合物，大量沉积并积累于滑膜组织和关节滑液内，从而激发补体系统活性，刺激大量具有吞噬性的中心粒细胞、巨噬细胞等分化成熟并聚集于滑膜组织和关节滑液中[8]。当与补体结合而成的免疫复合物被中性粒细胞吞噬后，变形成了成熟的类风湿性细胞。成熟的并且具有活性的类风湿细胞在吞噬过程中合成并释放高浓度的溶酶体酶，其可腐蚀并破坏关节软骨。患者关节内因免疫反应而产生的炎症渗出性炎细胞可与关节组织发生极其活跃的细胞间相互作用[9]。大量的刺激因子合成并释放入关节滑液内后，可促使滑膜细胞活化反应，生成大量胶原酶性质的蛋白水解酶及炎性介质，这些物质的合成、释放与聚集不仅可加重关节周围组织炎性反应，同时也造成的关节组织的不可逆性损害。长期临床试验证实，部分拮抗促炎性细胞因子的药物应用可显著缓解类风湿性关节炎患者的临床体征，有效减轻关节疼痛、肿胀及晨僵表现，对骨关节的侵蚀及损害具有一定抑制或延缓效果。部分病例联合抗免疫反应药物应用，可显著控制病情进展。因此，促炎性细胞因子也是本病发生发展的重要病理因素，其拮抗药物亦是治疗类风湿性关节炎的重要靶点药物之一。临床针对关节炎性反应及疼痛刺激，可应用非甾体类抗炎药镇痛、抗炎治疗，为抗风湿一线药物。其通过抑制环氧化酶活性，从而抑制前列腺素和前列环素的合成，与雷公藤多苷及氨甲蝶呤类药物联合应用，可协同提升药物对机体前列腺素等水平，从而抑制关节炎症及疼痛反应。但此类药物长期应用仅可抑制关节周围组织炎性反应及镇痛效果，无法针对免疫反应进行调节，仍需联合雷公藤多苷及氨甲蝶呤以抑制疾病对自身组织的免疫侵害。用药时应注意给药剂量的个体化，避免多种药物联合应用对机体消化道等系统产生不良反应。大量临床试验证实，类风湿性关节炎的主要病理表现为关节周围组织的炎性反应及血管损害病变。其中炎性反应以急性期滑膜炎的渗出性和细胞浸润性破坏为主，滑膜下层的大量滋养小血管受炎性因子的刺激后发生扩张，血管内皮细胞肿胀、甚至破裂，导致细胞间隙增加，可促使更多的炎性因子及吞噬性细胞进入关节腔滑液，加剧关节损害速度[10]。当患者类风湿性病变由活动期进入慢性期时，滑膜组织因刺激而增生肥厚，形成众多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到关节软骨及软骨下骨质内。

雷公藤为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，其主要药用成分雷公藤多苷是一种从植物雷公藤中精制提取而成的脂溶性抗炎免疫成分总苷物质，其主要药理、生理活性由二萜内酯、生物碱等协同发挥。雷公藤的临床常用制剂雷公藤多苷片作为新型的免疫抑制剂在临床应用越发广泛，其对临床体征的改善见效快、疗效确切等优势，被中华中医药学会风湿病分会修订为《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》的推荐性用药。药理研究证明，雷公藤多苷的药理研究以生物抗炎性反应、免疫抑制反应、肾脏组织保护和抗肿瘤细胞活性等方面，雷公藤多苷既保留了雷公藤生药的免疫抑制作用，又去除了其诸多的生物毒性成分，临床常用于类风湿性关节炎、原发性肾小球肾炎、肾病综合征等疾病。通过生物提取可得到雷公藤多苷及雷公藤内酯醇等物质，具有显著的抗炎效果，雷公藤多苷及雷公藤红素可阻断5-羟色胺、组胺及前列腺素E2的活化途径，通过减少促炎因子前列腺素E2、一氧化氮及其氮氧化合物酶的活性，降低炎性因子白细胞介素和肿瘤坏死因子、细胞黏附因子等生物活性及信号传导通路，改善关节周围组织毛细血管通透性，从而抑制炎性细胞急性渗出及绒毛样组织的慢性炎性增殖。大量临床动物实验证实，雷公藤多苷可显著降低动物模型外周血内肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β及白细胞介素-6等因子的合成与释放，可有效抑制关节液中的多种促炎性因子表达水平，并且经过药物独用及联合用药比对试验，单用雷公藤多苷或氨甲蝶呤的临床效果与应用来氟米特效果相似，雷公藤多苷及氨甲蝶呤联合应用效果明显优于此类药物单独应用。但雷公藤多苷的生物毒性同样较为显著，可损伤多器官及系统功能，涉及心血管循环系统、神经系统毒素刺激，并可影响泌尿及生殖系统功能。长期应用极易产生皮肤黏膜过敏、肾毒性、消化系统及生殖系统不良刺激等，严重者可出现头晕、乏力、嗜睡等中枢神经系统毒性反应症状，部分重症功能衰竭患者需进行血浆置换、高通量血液透析等方式才能有效清除体内毒性因子。氨甲蝶呤由于其出色的临床疗效及性价比，被美国风湿病学会（ACR）和欧洲风湿病联盟（EULAR）认定为类风湿性关节炎的一线治疗用药。氨甲蝶呤属于临床常用的免疫抑制药物，尤其针对抗风湿类疾病效果显著。其通过诱导腺苷产生免疫抑制过程，降低可抑制二氢叶酸还原酶活性，从而阻碍嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的生物合成利用过程，使其出现生物凋亡，起到很好的炎性反应抑制效果。通过临床生物学及药理学研究证实，类风湿患者通过服用氨甲蝶呤药物可显著降低关节腔及滑膜组织中金属蛋白酶含量，抑制关节炎性反应及抗免疫反应效果优异。但单独应用氨甲蝶呤药物亦可出现不良反应症状，类风湿患者临床有效率为60%～70%。临床辅助叶酸服用可显著降低氨甲蝶呤的肝损害及胃肠道刺激效果，并通过特效解毒剂亚叶酸钙对抗氨甲蝶呤诱发的全血细胞减少症不良反应。雷公藤多苷片与氨甲蝶呤的单独用药及联合用药比对试验中观测的临床指标显示，药物联合应用对患者临床体征如关节压痛数、疼痛程度及肿胀程度、晨僵时间等均显著优于药物单独应用[11-13]。因此，临床亦通过联合用药治疗以应对单一药物应用药量较大所引起的不良反应症状，并通过提高药物协同抗免疫、抗炎性反应效果，来降低单一药物应用量及用药时长。类风湿患者通过雷公藤多苷及氨甲蝶呤联合用药可提高药物协同作用效果，以增强组织抗炎性反应及免疫抑制效果。可显著抑制类风湿性关节炎患者关节周围组织炎性细胞活性，降低外周血及关节组织中多种炎性细胞因子水平，并拮抗性降低雷公藤多苷及氨甲蝶呤单一用药时产生的生物毒性。药物联合应用后在相同疗效的同时，可有效降低药物应用时间及药物用量，避免对关节、肝肾等脏器及生殖系统的不可逆性毒副损害。雷公藤多苷联合氨甲蝶呤药物口服可迅速缓解类风湿关节炎患者关节肿胀与疼痛，缩短晨僵时间以改善关节活动功能，控制病情进展并组织关节周围结构自身免疫破坏，临床用药安全、可靠，效果显著。

以本文选取自2018年6月至2019年6月于我院全科医学科病房收治的类风湿性关节炎患者60例，应用雷公藤多苷联合氨甲蝶呤口服治疗方案，结果证实该方案安全有效，值得广泛推广应用。